SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種による自然免疫抑制：G-四重鎖、エキソソーム、マイクロRNAの役割

2022 年 4 月 15 日オンライン公開。 doi:  10.1016/j.fct.2022.113008

PMCID : PMC9012513

PMID: 35436552

SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種による自然免疫抑制：G-四重鎖、エキソソーム、マイクロRNAの役割

ステファニー セネフ、a、* グレッグ ナイ、b アンソニー M. キリアコプロス、c、 ピーター A. マッカローd

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9012513/

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概要

mRNA SARS-CoV-2 ワクチンは、Covid-19 の公衆衛生上の危機に対応して市場に投入されました。感染症における mRNA ワクチンの利用には前例がありません。ワクチン mRNA の多くの変化は、mRNA を細胞防御から隠し、より長い生物学的半減期とスパイクタンパク質の高生産を促進します。ただし、ワクチンに対する免疫応答は、SARS-CoV-2 感染に対する免疫応答とは大きく異なります。この論文では、ワクチン接種が人間の健康にさまざまな悪影響を与えるI型インターフェロンシグナル伝達の重大な障害を誘発するという証拠を提示します。ワクチンナノ粒子を取り込んだ免疫細胞は、離れた部位のレシピエント細胞でシグナル伝達応答を誘導する重要なマイクロRNAとともに、スパイクタンパク質を含む多数のエキソソームを循環に放出します。また、タンパク質合成の調節制御と癌監視における潜在的な重大な障害を特定します。これらの障害は、神経変性疾患、心筋炎、免疫性血小板減少症、ベル麻痺、肝疾患、適応免疫の障害、DNA 損傷応答の障害、および腫瘍形成との因果関係を潜在的に持っています。仮説を裏付ける VAERS データベースからの証拠を示します。私たちは、mRNA ワクチンの包括的なリスク/ベネフィット評価により、それらが公衆衛生にプラスの貢献をしていると疑問視していると考えています。DNA損傷応答と腫瘍形成の障害。仮説を裏付ける VAERS データベースからの証拠を示します。私たちは、mRNA ワクチンの包括的なリスク/ベネフィット評価により、それらが公衆衛生にプラスの貢献をしていると疑問視していると考えています。DNA損傷応答と腫瘍形成の障害。仮説を裏付ける VAERS データベースからの証拠を示します。私たちは、mRNA ワクチンの包括的なリスク/ベネフィット評価により、それらが公衆衛生にプラスの貢献をしていると疑問視していると考えています。

キーワード: SARS-CoV-2 mRNAワクチン、I型インターフェロン応答、エクソソーム、G-四重鎖、マイクロRNA、がん

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グラフィカルな抽象

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1.はじめに

ワクチン接種は、非病原性物質を利用して自然感染の免疫応答を模倣し、それによって病原体にさらされた場合に免疫を付与する試みです。この目標は、主に全生物ワクチンと弱毒化ウイルスワクチンの両方を使用して追求されてきました。「サブユニットワクチン」と呼ばれるウイルスのフラグメントまたはそのタンパク質産物の使用は、より技術的に困難でした ( Bhurani et al., 2018 )。いずれにせよ、ワクチン接種キャンペーンの展開の背後にある暗黙の前提は、ワクチンが「良性の感染」の影響を与え、将来の曝露に対して免疫システムを活性化すると同時に、実際の感染の健康への影響を回避することです.

COVID-19 に関連するこれに関する文献の多くは、mRNA ベースのワクチン接種に対する免疫応答が自然感染と同様であることを示唆しています。プレプリント研究では、「自然感染と比較して BNT162b2 ワクチンの免疫原性が高い」ことがわかりました。著者らは、量的な違いはあるものの、多くの質的な類似点があることを発見しました ( Psichogiou et al., 2021a )。ジャベリ (2021)は、mRNAワクチンがウイルスの感染と同じことを行うことを示唆しています。「タンパク質は、自然感染と同じ方法で生成および提示されます。」米国疾病予防管理センター (CDC) は、記憶 B 細胞の産生に加えて、以前の感染とワクチン接種によって生成された抗体力価に基づいて、ワクチン接種に対する免疫応答は自然免疫に対する応答と類似していると主張しています。感染症（疾病管理予防センター、2021a）。ワクチン接種と自然感染に対する体液性免疫応答のこの類似性は、ワクチン接種後の感染リスクの低下を示す試験データと観察データの両方と相まって、大規模なワクチン接種キャンペーンの正当性を示しています。

私たちの論文は、mRNA に関する現在の文献と、ヒト細胞内の分子生物学に対するその影響をまとめたものです。私たちは、mRNA テクノロジーのこの初期段階に幅広い意見があることを認識しています。ここで議論する非常に多くのメカニズムに関する基本的な研究に先立って、その広範な展開を考えると、この分野で行われている急成長中の前臨床分子研究に関連する現在および将来のレビューの幅広い理解を提供するために、私たちの研究は重要であると考えています.

この論文では、mRNAワクチンによるワクチン接種が、感染によって誘発されるものとは異なるだけでなく、いくつかの点で短期および長期の両方の免疫能力と、正常な細胞機能。これらのワクチン接種は、がんの監視、感染制御、および細胞の恒常性に関連する重要な経路をダウンレギュレートすることが示されています。それらは、高度に改変された遺伝物質を体内に導入します。COVID-19 に対する mRNA ワクチンに対する免疫応答と比較して、SARS-CoV-2 の感染に対する免疫応答の特徴には顕著な違いがあることがプレプリントで明らかになりました ( Ivanova et al., 2021）。末梢樹状細胞の遺伝子発現差解析により、COVID-19 患者では I 型および II 型インターフェロン（IFN）の劇的なアップレギュレーションが明らかになりましたが、ワクチン接種者ではそうではありませんでした。彼らが行った注目すべき観察の 1 つは、COVID-19 患者の循環造血幹細胞および前駆細胞 (HSPC) の拡大があったことですが、この拡大はワクチン接種後には顕著に見られませんでした。COVID-19患者で観察された循環形質芽細胞の顕著な拡大も、ワクチン接種者では見られませんでした。これらの観察結果はすべて、以下で説明するように、抗 COVID-19 ワクチンが I 型 IFN シグナル伝達を積極的に抑制するという考えと一致しています。このホワイトペーパーでは、排他的ではありませんが、広範囲に焦点を当てます。

長期の前臨床およびフェーズ I 安全性試験がフェーズ II 試験と組み合わされたため、フェーズ II および III 試験が組み合わされました ( Kwok, 2021 )。それらでさえ早期に中止され、プラセボ群に注射が与えられたので、私たちは医薬品監視システムと公開された安全性シグナルのレポートに注目しています. そうすることで、その証拠は心強いものではないことがわかります。現在採用されているmRNAワクチン接種に対する生物学的反応は、明らかにそうではありません。自然感染と同じ。この論文では、これらの違いを説明し、mRNA ワクチン接種によって開始されると予想される免疫学的および病理学的プロセスについて説明します。これらの根底にある生理学的効果を、実現された罹患率とまだ観察されていない罹患率の両方と結び付けます。ブースターワクチン接種を大規模に実施すると、これらの問題がすべて増幅されると予想されます。

Pfizer/BioNTech と Moderna によって製造された mRNA ワクチンは、COVID-19 の拡散を制御するための私たちの取り組みの重要な側面と見なされています。世界中の国々は、大規模なワクチン接種プログラムを積極的に推進しており、そのような取り組みが進行中のパンデミックを最終的に抑制し、正常を回復することを期待しています. 政府は、これらの注射が予期せぬ形で害を及ぼす可能性、特にそのような害が深刻な病気からの保護で得られる利益を上回る可能性があることを考慮することに消極的です. ワクチンによって誘導された抗体は、2 回目の接種後わずか 3 ～ 10 週間で減衰することが現在明らかになっており ( Shrotri et al., 2021 )、人々は定期的に追加接種を受けるように勧められています (疾病管理予防センター、2021b）。また、Delta や現在 Omicron 株などの急速に出現している変異体が、スパイクタンパク質の変異を通じて、ワクチンによって誘導される抗体に対して耐性を示していることも明らかになりました ( Yahi et al., 2021 )。さらに、ワクチンは病気の伝染を防ぐのではなく、症状の重症度を軽減すると主張できるだけであることが明らかになりました ( Kampf, 2021a )。2021 年 9 月初旬に米国の 68 か国と 2947 の郡でワクチン接種率と COVID-19 感染率を比較した研究では、両者の間に相関関係は見られず、これらのワクチンは病気の蔓延を防げないことが示唆されました ( Subramanian と Kumar、 2947）。症状の重症度に関しては、イスラエルの病院で発生したアウトブレイクにより、完全にワクチン接種を受けた5人の入院患者が死亡したことが示されているように、この側面でさえ疑問視され始めています( Shitrit et al., 2021 )。同様に、Brosh-Nissimov ら。(2021)は、イスラエルの 17 の病院のうち、完全に予防接種を受けた患者の 34/152 (22%) が COVID-19 で死亡したと報告しました。

ワクチンが病気の蔓延を制御するのにほとんど役立たず、その有効性が時間の経過とともに弱まるという証拠が増えているため、ワクチンが害を及ぼす可能性の程度を評価することがさらに不可欠になっています. SARS-CoV-2 修飾スパイクタンパク質 mRNA ワクチン接種が生物学的影響を与えることは疑いの余地がありません。ここでは、これらの影響を自然感染と区別し、それらのユニークな生物学的影響を現在ワクチン接種に関連する病状に結び付けるメカニズムの枠組みを確立しようとしています。私たちは、mRNAワクチン接種によって引き起こされる生物学的効果と有害な結果との間の因果関係が、大多数の症例で確立されていないことを認識しています.

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2. インターフェロン：がんサーベイランスに注目した概要

1957 年に発見されたインターフェロン (IFN) は、弱毒化した A 型インフルエンザウイルスに感染した細胞が、その後の生ウイルスによる感染を「妨害」する物質を生成したことから、その名前が付けられました ( Lindenmann, 1982 )。IFN は現在、免疫調節タンパク質の非常に大きなファミリーを表すと理解されており、各 IFN が相互作用する受容体に基づいて I、II、および III 型と呼ばれる 3 つのタイプに分けられます。I 型 IFN には IFN-α と IFN-β の両方が含まれ、このタイプが最も多様で、さらに 17 のサブタイプに分けられます。IFN-α だけでも現在 13 のサブタイプが特定されており、それぞれがさらに複数のカテゴリーに分類されます ( Wang et al., 2017a）。I 型 IFN は、複数のストレッサーに対する免疫応答において強力な役割を果たします。実際、それらは、ウイルス感染、固形腫瘍、骨髄増殖性疾患、造血腫瘍、多発性硬化症などの自己免疫疾患など、さまざまな疾患や状態の治療選択肢として臨床的治療価値を享受しています ( Passegu and Ernst, 2009 )。

グループとして、IFN は非常に複雑で多面的な役割を果たし、IFN 調節因子ファミリー (IRF) の活動を通じて調整および調節されます ( Kaur and Fang, 2020 )。IRF9 は、抗ウイルス免疫、抗腫瘍免疫および遺伝子調節に最も直接的に関与しています ( Alsamman and El-Masry, 2018 ; Huang et al., 2019 ; Zitvogel et al., 2015 )。

これに密接に関連しているのは形質細胞様樹状細胞 (pDC) です。これは血液中を循環するが、ウイルス感染時に末梢リンパ器官に移動するまれなタイプの免疫細胞です。それらは、I型IFNの産生を急激にアップレギュレートすることにより、ウイルス感染に反応します。リンパ節で放出された IFN-α は、B 細胞の形質芽細胞への分化を誘導します。続いて、インターロイキン-6 (Il-6) は形質芽細胞を誘導して、抗体を分泌する形質細胞に進化させます ( Jego et al., 2003 )。したがって、IFN は、ウイルス増殖の制御と抗体産生の誘導の両方において重要な役割を果たします。抗ウイルス免疫と抗がん免疫の中心にある IFN-α は、マクロファージやリンパ球がウイルスや細菌の感染にさらされたり、腫瘍細胞に遭遇したりすると産生されます ( De Andrea et al., 2002）。強力な抗ウイルス療法としてのその役割は、C 型肝炎ウイルス合併症 ( Feng et al., 2012 )、サイトメガロウイルス感染症 ( Delannoy et al., 1999 )、慢性活動性エボラウイルス感染症 ( Sakai et al., 1998 ) の治療において認識されています。 ）、ヘルペスウイルス感染に伴う炎症性腸疾患（Ruther et al., 1998）など。

I 型 IFN シグナル伝達の障害は、多くの疾患リスク、特にがんに関連しています。I 型 IFN シグナル伝達は、p53、腫瘍抑制遺伝子、およびさまざまなサイクリンのアップレギュレーションを部分的に介して細胞周期を停止させることにより、ウイルスとがん細胞の両方の増殖を抑制するためです。依存性キナーゼ阻害剤 ( Musella et al., 2017 ; Matsuoka et al., 1998 )。IFN-α はまた、腫瘍細胞による主要組織適合性 (MHC) クラス 1 抗原の提示を誘導し、がん監視システムによってより容易に認識されるようにします ( Heise et al., 2016 ; Sundstedt et al., 2008）。IFN-α の発現によって開始される抗がん効果の範囲は驚くべきものであり、直接的および間接的なメカニズムの両方を介して発生します。直接的な影響には、細胞周期の停止、細胞分化の誘導、アポトーシスの開始、ナチュラルキラーおよび CD8 + T 細胞の活性化などが含まれます ( Schneider et al., 2014 )。

間接的な抗がん効果は、ヤヌス キナーゼ シグナル トランスデューサーおよび転写活性化因子 (JAK/STAT) 経路の遺伝子転写活性化を介して主に実行されます。細胞表面上の IFN-α 結合は、チロシンキナーゼである JAK を開始し、STAT1 および STAT2 をリン酸化します ( Asmana Ningrum, 2014 )。リン酸化されると、これらの STAT は IRF9 と複合体を形成します。IRF9 は、がん遺伝子の調節やその他の細胞機能において幅広い役割を果たす IRF ファミリーの 1 つです ( Takaoka et al., 2008 )。IFN 刺激遺伝子因子 3 (ISGF3) と名付けられたこの複合体は、細胞核に移動して少なくとも 150 の遺伝子の発現を増強します ( Schneider et al., 2014）。IRF9 は、IFN-α 抗増殖効果の活性化に関与するタンパク質の IRF ファミリーの主要なメンバーであることが示唆されており、それは腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド (TRAIL) 受容体 1 への結合によるものと思われます。および 2 (TRAIL-R1/2) ( Tsuno et al., 2009 )。IRF7 は、ウイルス感染への初期反応に関与するタンパク質の IRF ファミリーのもう 1 つの重要なメンバーです。通常は少量しか発現しませんが、ISGF3 によって強く誘導されます。IRF7 はまた、免疫応答をさらに活性化するために、セリンのリン酸化と核移行を受けます。IRF7 の半減期は非常に短いため、おそらく IFN の過剰発現を避けるために、その遺伝子誘導プロセスは一時的です ( Honda et al., 2006 )。

TRAIL が IRF9 によって結合されると、Death Receptor 4 (DR4) または DR5 のリガンドとして機能し、カスパーゼ 8 およびカスパーゼ 3 の生成を含むイベントのカスケードを開始し、最終的にアポトーシスを引き起こすことができます ( Sayers, 2011 )。IFN-αまたはIRF9のいずれかの抑制とその結果として生じるTRAIL-Rへの結合障害によるこの経路の調節不全は、いくつかの血液悪性腫瘍と関連しており（Testa、2010）、メラノーマの動物モデルで転移の可能性を高めることが示されています、結腸直腸癌、およびリンパ腫（Finnberg and El-Deiry、2008）。

IFN-α は、広範囲のがん抑制の役割を開始し、調整します。ダン等。(2005) IFN-α が癌の免疫編集において積極的な役割を果たしていることを示しました。その作用部位は、腫瘍監視のために IFN-α 結合を介して「プログラム」された造血細胞です。特にＩ型ＩＦＮとＩＲＦ７およびＩＲＦ９との間の非常に複雑な相互作用を介して、多くの抗増殖効果が実行される。これは、多数のがんの種類に関連する腫瘍増殖および/または転移の増加を示す多数の研究によって証明されています。

たとえば、ビッドウェルら。(2012)は、800 人を超える乳がん患者のうち、IRF7 制御遺伝子の発現が高い患者は骨転移が有意に少ないことを発見し、これらの IRF7 関連遺伝子シグネチャーの評価を、リスクが最も高い患者を予測する方法として提案しています。IRF7 発現を標的とするマイクロ RNA の使用は、in vitro で乳癌細胞の増殖と浸潤を促進することも示されています( Li et al., 2015 )。趙ら。(2017)は、前立腺癌のマウスモデルにおける骨転移に関連する IRF7 の同様の役割を発見しました。IRF7 発現の背後にある抗癌メカニズムに関して、Solis 等。(2006)は、IRF7が複数の遺伝子の転写と、TRAIL、IL-15、ISG-56、CD80などの下流のタンパク質産物の翻訳を誘導し、注目されている治療上の意味があることを発見しました。

IRF9 も、がんの監視と予防において中心的な役割を果たしています。エルブ等。(2013) IRF9 は、IL-6 が前立腺癌細胞に対する IFN-α の抗増殖効果を増強するメディエーターであることを示しました。天等。(2018)は、IRF9 が急性骨髄性白血病細胞の増殖とアポトーシスの回避の重要な負の調節因子であることを発見しました。それは、少なくとも部分的に、マスター調節タンパク質 p53 のアセチル化を通じて行われます。

IFN-α と IRF9 の両方が、完全に機能する BRCA2 遺伝子の癌予防特性にも明らかに必要です。Mittal and Chaudhuri (2009)は、最初の AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research でアブストラクトとして発表された研究で、BRCA2 発現が IFN-α 産生の増加につながり、前述のIRF9、STAT1、およびSTAT2の複合体をもたらすシグナル伝達経路。2年前、Buckley等。(2007)IFN-γ と組み合わせた BRCA1 が I 型 IFN とそれに続く IRF7、STAT1、および STAT2 の産生を促進することを立証しました。したがって、非常に重要な癌調節遺伝子 BRCA1 および BRCA2 は、それぞれ IRF7 および IRF9 に依存して、その保護効果を実行します。ラスムッセン等。(2021)は、IRF7 または IRF9 のいずれかの欠乏が重度の COVID-19 疾患のリスクを大幅に高めるという説得力のある証拠をレビューしました。重要なことに、彼らはまた、I型IFNがCOVID-19疾患に対する防御免疫において非常に重要な役割を果たしていることを証拠が示唆していることにも注目している.

以下でより詳細に説明するように、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質は宿主細胞のエキソソーム産生を変更します。スパイクタンパク質の遺伝子を細胞にトランスフェクトし、それに続く SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を産生すると、IRF9 産生を抑制するマイクロ RNA を含むエキソソームを細胞が生成する一方で、さまざまな炎症誘発性遺伝子転写産物を活性化します ( Mishra and Banerjea, 2021）。これらのワクチンは、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質の大量かつ継続的な産生を誘導するように特別に設計されているため、その影響は不吉です。上記のように、IRF9の阻害は、TRAILとそのすべての調節および下流のアポトーシス誘導効果を抑制します。エキソソーム マイクロ RNA を介した IRF9 抑制は、BRCA2 遺伝子活性のがん保護効果を損なうことも予想されます。BRCA2 関連のがんには、女性の乳がん、卵管がん、卵巣がん、男性の前立腺がんと乳がん、小児の急性骨髄性白血病などが含まれます ( National Cancer Institute, 2021 )。

ワクチン接種は、IRF7 と STAT2 の両方を抑制することも実証されています ( Liu et al., 2021 )。これは、前述のように、BRCA1 の癌保護効果を妨げることが予想されます。BRCA1 活性の障害に関連するがんには、女性の乳がん、子宮がん、卵巣がんが含まれます。男性の前立腺がんおよび乳がん; 男性と女性の両方で膵臓がんがわずかに増加しています (がんリスクと BRCA1 遺伝子、2021年)。

BRCA1 発現の低下は、がんと神経変性の両方に関連しています。BRCA1 はよく知られている乳がん感受性遺伝子です。BRCA1 は、SIRT1 の活性化とその後のアンドロゲン受容体の抑制を通じて、乳癌細胞の増殖を阻害します ( Zhang et al., 2016 )。Suberbielleらによって行われた研究では。(2015)では、アルツハイマー病患者の脳で BRCA1 レベルの低下が発見されました。さらに、マウスの歯状回で神経細胞 BRCA1 をノックダウンする実験では、神経細胞の収縮やシナプス可塑性、学習、記憶の障害とともに、DNA 二重鎖切断が増加することが示されました。

血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫と呼ばれるまれな形態のリンパ腫と診断された患者に関する最近のケーススタディで詳述された分析は、BNT162b2 mRNA ブースターショットの投与後にリンパ腫性病変が予想外に急速に進行するという強力な証拠を提供しました ( Goldman et al., 2021 )。ワクチンブースターの直前と21日後に行われた代謝亢進病変の詳細な測定基準の比較により、ワクチン接種後に5倍の増加が明らかになり、ブースター後のテストでは、左脇の下と比較して右脇の下で2倍高い活動レベルが明らかになりました. ワクチンは右側に注射されていました。この点に関して、リンパ系悪性腫瘍が TRAIL-R1 の抑制と関連していることを指摘する価値があります ( MacFarlane et al., 2005 )。

がん予防のために最適に機能する BRCA1/2 の重要性が普遍的に認識されていること、および追加のがん監視のための TRAIL シグナル伝達経路の中心的役割を考えると、ワクチン接種およびその後の SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質産生による IRF7 および IRF9 の抑制は非常に重要です。 SARS-CoV-2 mRNA遺伝子ワクチンを注射された集団における長期的な癌制御に関するもの。

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3. mRNA ワクチンの設計における考慮事項

過去 30 年間、効果的で安全な核酸治療ツールの開発を目的とした mRNA 技術プラットフォームは、コード化された産物の不安定性、圧倒的な先天性免疫原性、および送達方法に関する深刻な障害を克服したと言われています ( Pardi et al., 2018）。遺伝子ワクチン接種ツールとしての mRNA 使用の主要な成功事例の 1 つは、がんに対する強力な免疫の導入に関するものです ( Van Lint et al., 2015 )。さらに、ファブリー病のようなまれな遺伝的代謝障害の場合にさまざまな種類のタンパク質を回復または置換するmRNAの可能性は、他の治療法が成功することが証明されていない場合に、大きな潜在的な治療選択肢を提供しています( Martini and Guey, 2019）。しかし、mRNA を感染症に対する遺伝子ワクチンとして使用する場合、予備的な安全性調査は、一般集団で世界的に使用するには時期尚早であると思われました ( Pardi et al ., 2018 ; Doulberis et al., 2021 )。

SARS-CoV-1 でよく知られているように ( Gordon et al., 2020 )、SARS- CoV-2 mRNAワクチンは、スパイク糖タンパク質に対してのみ強力な抗体応答を誘導できるワクチンを設計することでした. このような抗体、特に鼻咽頭の IgA は、侵入するウイルスが宿主細胞に侵入する前に迅速に排除し、病気の進行を早期に阻止するはずです。Kaczmarek らによって簡潔に述べられているように。(2021) :

「ワクチン接種の背後にある理論的根拠は、ワクチン接種を受けたすべての人にSARS-CoV-2ウイルスに対する保護を提供することです。この保護は、免疫系を刺激してウイルスに対する抗体を産生させ、記憶を保持し、ウイルスと戦う能力を長期間保持するリンパ球を発達させることによって達成されます。」ただし、ワクチン接種は非経口で行われるため、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質に対して生成される主要な抗体クラスは IgG であり、IgA ではありません ( Wisnewski et al., 2021 )。

ワクチンは一般に、ワクチン接種直後に免疫細胞を注射部位に移動させるために、アルミニウムやスクアレンなどのアジュバントに依存しています。mRNAワクチン開発の歴史において、当初はmRNA自体がそれ自身のアジュバントとして機能できることが期待されていました。これは、ヒト細胞がウイルス RNA を異物として認識し、TLR3、TLR7、TLR8 などのトール様受容体を介して I 型 IFN のアップレギュレーションを引き起こすためです ( Karik o et al., 2005 )。

しかし、時間が経つにつれて、このアプローチには問題があることが明らかになりました。これは、激しい反応がインフルエンザのような症状を引き起こす可能性があることと、IFN-α がカスケード応答を開始して、mRNA が十分な量を産生する前に分解する可能性があるためです。免疫応答を誘導する SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質の量 ( de Beuckelaer et al., 2016 )。突破口となったのは、スパイクタンパク質をコードする mRNA を特定の方法で変更できることが実験的に発見されたときでした。これにより、本質的にヒト細胞がそれを無害なヒト RNA として認識できるようになります。Karikóらによる独創的な論文。(2005)一連のin vitroで実証すべてのウリジンがプソイドウリジンに置き換えられるようなmRNAへの単純な修飾が、外因性mRNAに対する自然免疫活性化を劇的に減少させることができるという実験。アンドリーズ等。(2015)後に、ウリジンの代替としての 1-メチルプソイドウリジンがプソイドウリジンよりもさらに効果的であり、mRNA に対する TLR 応答を本質的に無効にし、血液由来の樹状細胞の活性化を防ぐことができることを発見しました。この改変は、市販されている両方の mRNA ワクチンに適用されています ( Park et al., 2021 )。

むしろ予言的に、Forni と Mantovani (2021)による広範なレビューは、mRNA SARS-CoV-2 遺伝子ワクチン接種による自然免疫の発達について深刻な問題を提起しました。著者が宣言したように、「開発期間が短く、採用された技術が斬新であるため、これらのワクチンは、時間の経過によってのみ明らかにできるいくつかの未解決の問題とともに展開されます。」その後、著者らは、BIOVACSAFE コンソーシアム プロトコルの下で自然免疫メカニズムの早期活性化と潜在的な反応原性を評価するために、長いペントラキシン PTX3 などの特定の分子を代表的な体液性免疫マーカーとして含めることを推奨しました ( Forni and Mantovani, 2021 ; Weiner et al., 2019）。ただし、私たちの知る限りでは、これらの安全プロトコルは、SARS-CoV-2 mRNA 遺伝子ワクチンによる誘導自然免疫の評価には含まれていません ( Mulligan et al., 2020 )。

この点で、SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA ワクチンの場合、強いインターフェロン応答が観察される自然な SARS-CoV-2 感染によって誘導される免疫応答とは異なり、BNT162b2 mRNA ワクチンを接種した人は、強い適応免疫を発達させました。つまり、IFN を介した経路を迂回する免疫応答の代替経路です ( Mulligan et al., 2020 )。さらに、その後の SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の変異により、BNT162b2 mRNA ワクチンによって誘導される中和抗体は、SARS-CoV-2 変異体のみによって付与されるものと比較して大幅に失われます ( Collier et al., 2021）。その点で、ワクチン開発者が認めているように、「ワクチンの RNA は、1-メチルプソイドウリジンを組み込むことで改変できます。これにより、自然免疫の感知が抑制され、in vivo でのmRNA の翻訳が増加します。」( Mulligan et al., 2020 ; Katalin Karikó et al., 2008 )。たとえば、ブラジルでの流行のように、SARS-CoV-2 が開発する複数の突然変異を念頭に置いてください ( Timmers et al., 2021）、SARS-CoV2変異体の拡散を防ぐ効果的な免疫応答には、自然免疫系の一部としての強力なIFN-I応答の発生が必然的に含まれます。この応答には、機能的な NF-κB 応答の関与も必要です。残念なことに、スパイク糖タンパク質の過剰発現は NF-κB 経路の応答を解体し、この分子イベントはスパイクタンパク質をコードする mRNA によって増強される可能性があります ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 ; Jiang and Mei, 2021 )。

mRNA ワクチンの設計を成功させるには、RNA デポリメラーゼによる分解から RNA を保護できるように、慎重に構築された粒子に mRNA をカプセル化する必要があります。mRNA ワクチンは、コレステロールとリン脂質を含む脂質ナノ粒子として処方され、高度に修飾されたポリエチレングリコール (PEG) 脂質バックボーンと複合化された修飾された mRNA で、エンドソームからの早期放出を促進し、分解からさらに保護します ( Hou et al., 2021年）。宿主細胞の既存の生物学的機構は、脂質粒子のエンドソーム取り込みを通じて、mRNA からのタンパク質の自然な生成を促進するように選択されています ( Hou et al., 2021）。免疫細胞を注射部位に引き寄せ、エンドソーム脱出を促進するためのアジュバントとして働くことが実験的に示されているため、合成カチオン性脂質も追加されます。de Beuckelaer ら。(2016)「mRNA をカチオン性リポプレックスに凝縮すると、T 細胞応答を誘発する mRNA ワクチンの効力が数桁増加する」ことが観察されました。もう1つの重要な変更は、ゲノム内の2つの隣接するアミノ酸のコードをプロリンのコードに置き換えたことです。これにより、スパイク糖タンパク質が融合前の安定化された形にとどまります( Wrapp et al., 2020 )。

SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質mRNAは、グアニンメチル化キャップ、ヒトタンパク質のものからコピーされた3'および5'非翻訳領域（UTR）、そして最後に長いポリ（A）テールの追加によりさらに「ヒト化」されていますRNA をさらに安定化させます ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 )。特に、研究者は、赤血球によって大量に生成されるグロビンから取得した 3'UTR を巧みに選択しました。これは、mRNA を分解から保護し、持続的なタンパク質生成を維持するのに非常に効果的であるためです ( Orlandini von Niessen et al., 2019）。赤血球には核がないため、破壊されるとmRNAを置き換えることができないため、これは当然のことです. モデルナとファイザーのワクチンはどちらもグロビンの 3'UTR を採用しており、ファイザーのワクチンもわずかに変更されたグロビンの 5'UTR を使用しています ( Xia, 2021 )。de Beuckelaer ら。(2016)は、このような修飾の結果を次のように適切に要約しています。 ) IVT mRNA の安定性が向上し、mRNA の直接in vivo投与後数日間タンパク質発現が達成できるようになりました。」

しかし、合成mRNAの最適化されたアナログキャップ形成は、細胞生理学の恒常性要求を無視して、必然的にレシピエント細胞にキャップ依存の延長された翻訳を強いる( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 )。キャップ 2'-O メチルトランスフェラーゼ (CMTR1) によって実行されるキャップ 2'-O メチル化は、mRNA を「自己」としてマークするモチーフとして機能し、IFN 誘導 RNA 結合タンパク質による認識を防ぎます ( Williams et al., 2020）。したがって、キャップ 2'-O メチル化モチーフを備えたワクチンの mRNA は、ウイルスの侵入として検出を回避します。さらに、ワクチン中のmRNAの強力なキャッピングと合成メチル化に従って、細胞が単一の人工的な翻訳アプローチを実行する圧倒的な推進力は、パターン認識受容体（PRR）の通常のシグナル伝達ではなく、異なるシグナル伝達による疾患の進行と基本的に関連しています（LeungおよびAmarasinghe、2016）。

mRNA 翻訳を制御する調節プロセスは非常に複雑であり、mRNA ワクチンのコンテキストでは非常に妨げられています ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 ; Leung and Amarasinghe, 2016）。簡単に言えば、RNA 型ウイルス感染に対する自然な免疫応答を回避するステルス戦略を通じて、mRNA ワクチンが意図した目標 (つまり、修飾されたスパイクタンパク質の生成) を達成するという考えです。mRNA を含む注入された脂質ナノ粒子は、エンドサイトーシスを介して細胞内部に運ばれます。mRNA はその脂質キャリアを逃れてリボソームに移動し、そこで大量の特定のタンパク質を長期間にわたって生産するための最適化されたプログラムに従って、最終的なタンパク質産物に大量に翻訳されます。これらの変更された SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質は、3 つの主要な経路のいずれかに従います。一部はタンパク質分解によって分解され、断片は細胞傷害性 T 細胞への表面提示のために MHC クラス I 分子によって結合されます。2 つ目の経路では、同じスパイク糖タンパク質フラグメントが MHC クラス II 分子に結合し、細胞表面に移動してヘルパー T 細胞を活性化します。最後の経路では、エキソソーム内の細胞から押し出された可溶性スパイク糖タンパク質があり、そこでそれらは B 細胞活性化スパイク糖タンパク質特異的抗体によって認識されます (Chaudhary et al., 2021 )。

最近の早期リリース研究では、COVID-19 ワクチンの mRNA がワクチン投与後もずっと二次リンパ組織の胚中心に存在し、ワクチン接種後少なくとも 60 日までスパイク糖タンパク質を合成し続けることがわかっています。 ( Röltgen et al., 2022 )。これは、おそらくB細胞とT細胞を毒性抗原にさらすために、腕の筋肉でmRNAを取り込む免疫細胞がリンパ系に移動してリンパ節に移動することを示唆しています. リンパ節におけるmRNAの持続性と、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の持続的な合成は、前述のmRNAテクノロジーに関与する巧妙なエンジニアリングを反映しています。

最終的に、外因性 RNA ウイルスに対する強力な抗体応答を生成するために、外因性 RNA に対する通常の免疫応答が回避されるのは、ナノ脂質と高度な mRNA 技術の利用によるものです。

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4. ワクチン mRNA の GC 濃縮と潜在的な G4 (pG4) 構造

最近、私たちのチームのメンバーは、合成 mRNA 転写産物のコドン最適化による SARS-CoV-2 ワクチンの mRNA の二次構造の変化の可能性を調査しました ( McKernan et al., 2021 )。この研究は、天然の SARS-CoV-2 mRNA (36%) と比較して、ワクチン中の mRNA の GC 含有量が有意に濃縮されていることを示しています (BNT162b2 で 53%、Moderna mRNA-1273 で 61%)。mRNAの豊富なGC含有量は、SARS-CoV-2ワクチンで使用されるmRNAの開発中に実行されたコドン最適化の結果であり、明らかに二次構造、特にグアニン四重鎖(G四重鎖)形成への影響を決定していません( McKernan et al . 、2021年）。

コドン最適化とは、バイオテクノロジー治療に使用されるコドン最適化された合成ポリペプチドおよびタンパク質 (SARS-CoV-2 ワクチン接種に使用される合成 mRNA など) の生成を表します。mRNAテンプレート内の変更されたコドン割り当てにより、生成されるポリペプチドおよび/またはタンパク質の量が劇的に増加します( Mauro and Chappell, 2014 )。同義コドンの置換は、結果として得られるタンパク質の多機能の調節および構造的役割にも変化をもたらします ( Shabalina et al., 2013 )。このため、コドンの最適化は、その結果生じる変化がタンパク質産物の二次コンフォメーションの摂動を引き起こし、結果として生じる免疫原性、有効性、および機能に壊滅的な影響を与える可能性があるため、警告されています (周ら、2013 ; アガシェら、2013）。特に、さまざまなヒトの病気は、同義のヌクレオチド多型の結果です ( McCarthy et al., 2017 )。

ヒート ショック プロテイン 70 の mRNA 転写産物の GC が豊富なバージョンと GC が少ないバージョンが、同一のプロモーターと UTR 配列のコンテキストで構成された実験では、GC が豊富な遺伝子が数倍から 100 を超えて発現されることがわかりました。 GC が不十分な対応物よりも効率的にフォールドします ( Kudla et al., 2006 )。これは、哺乳動物の好ましいコドンのすべてが３番目の位置にＧまたはＣヌクレオチドを有するためである。また、3' UTR の AU リッチ要素が mRNA を不安定化する可能性があることも十分に実証されています ( Otsuka et al., 2019 )。特に懸念されるのは、ワクチン mRNA の GC 濃縮内容が、これらの構造における潜在的な G-四重鎖 (pG4) 形成の能力を高め、これが神経疾患の発症を引き起こす可能性があるという事実です (Wang et al., 2021 )。驚くべきことに、ヒトプリオンタンパク質 (PrP) 遺伝子配列には複数の G4 形成モチーフが含まれており、それらの存在は、PrP からミスフォールド型 PrPsc への最初の変換におけるミッシングリンクを形成する可能性があります ( Olsthoorn, 2014 )。PrP が自身の mRNA に結合することが、タンパク質のミスフォールディングの原因となる可能性があります。この観察結果は、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質がプリオン様の特徴を持っているという事実に照らして特に懸念されます ( Tetz and Tetz, 2022 )。

一方では、GC 含有量は、哺乳類の翻訳効率の調節と mRNA 発現の制御において重要な役割を果たします ( Babendure et al., 2006 )。特に翻訳開始時に、シス作用性 mRNA 要素として機能する GC コンテンツは、43S リボソーム開始前複合体の付着を調整し、その後、真核生物の翻訳開始因子 4F (eIF4F) 複合体の組み立てを調整します。作動中のこのシステムの代表的な例の 1 つは、5' 非翻訳領域 (5'UTR) を介した α および β グロビン mRNA 発現の調節です ( Babendure et al., 2006 )。

一方、RNA 中の pG4 の存在は、ヘリカーゼなどの G4 RNA 結合タンパク質の調節の重要な決定要因として、がん生物学に関与しています ( Herdy et al., 2018 )。一般に、RNA の G-四重鎖は、a) 遺伝子発現の調節、b) リボ核タンパク質の局在化、c) mRNA の局在化、および d) 癌原遺伝子の発現の調節において重要な役割を果たします ( Fay et al., 2017）。

SARS-CoV-2 に関して、関連する研究により、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質をコードする RNA を含む SARS-CoV-2 pG4 と、ヒトのトランスクリプトームで配列決定されたものとの間の圧倒的な類似性が明らかになりました ( Zhang et al., 2020 )。したがって、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質のコード配列により多くの pG4 構造を持つワクチン中の合成 mRNA は、自然な SARS-CoV-2 の間に G4 濃縮 RNA による潜在的な転写後解体を増幅し、悪化させると推測できます。感染。さらに、ヒト感染細胞の SARS-CoV-2 RNA ゲノムに結合する主要な細胞タンパク質である細胞核酸結合タンパク質 (CNBP) ( Schmidt et al., 2021）、SARS-CoV-2 RNAゲノムの正と負の両方のセンステンプレート鎖によって形成されたSARS-CoV-2 G4に結合し、そのアンフォールディングを促進します。ワクチン mRNA G4 に対する CNBP の同様の調節と、展開されたコンフォメーションへの G4 平衡の促進は、miRNA 結合に好ましい条件を作り出し、これは遺伝子発現の miRNA 依存性調節に直接的な影響を与えます ( Rouleau et al., 2017 )。

ネガティブセンス RNA は、コロナウイルス (SARS-CoV-2 を含む) の非構造タンパク質によって形成されるレプリカーゼ転写酵素複合体 (RTC) によって生成される中間分子であり、複製と転写の効率を提供します ( Bezzi et al., 2021 ; Sola et al . 、2015年）。しかし、これは、ワクチン接種に関連する別の潜在的に深刻な合併症をもたらします。C型肝炎などの他のネガティブセンスRNAウイルスとの同時感染 ( Jaubert et al., 2018）またはワクチン接種期間と同時期の他のコロナウイルスによる感染は、RTCの必要な機構を提供して、合成mRNAからネガティブセンス中間体を再現し、ネガティブセンステンプレートによってpG4の存在を増幅します。これにより、さらなるエピトランスクリプトームの調節不全が生じる可能性があります ( Spiegel et al., 2020 )。

この時点までのトピックを要約すると、ワクチン mRNA の GC 含有量の濃縮は、必然的にワクチンの pG4 含有量の増加につながります。これは、次に、G4-RNA-タンパク質結合システムの調節不全と、自然免疫の抑制、神経変性、および悪性形質転換を含む幅広い潜在的な疾患関連の細胞病理につながります ( Herdy et al., 2018 )。

ワクチン接種によって導入された新しい G4 構造の出現による翻訳後調節不全に関して、miRNA 調節と pG4 に関連するもう 1 つの重要な問題が発生します。miRNA 構造では、何百もの pG4 配列が特定されています ( Rouleau et al., 2018 )。折りたたまれていないコンホメーションでは、mRNA の 3' から 5' 配列のそれぞれのターゲットに結合する際に、miRNA はそれぞれのターゲット mRNA の翻訳をオフにします。あるいは、G4 リガンドの存在下では、標的 mRNA の翻訳が促進されます ( Chan et al., 2018）。さらに、これらの G4 の少なくとも 1 つに結合すると予測される少なくとも 521 の特定の miRNAs があるため、膨大な数の推定上の miRNA 結合部位が mRNA の 3' UTR の G4 と重複しています。全体で、44,294 の潜在的な G4-miRNA 結合部位が追跡されており、ヒトで推定上の重複 G4 を保有している ( Rouleau et al., 2017 )。

他の場所で説明されているように、ワクチン mRNA の細胞翻訳中に、eIF4G に結合した eIF4A などの多くの RNA 結合タンパク質ヘリカーゼの集合が増加します ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 )。合成mRNAに増加したpG4が存在すると、RNA結合タンパク質とmiRNAの結合が増幅される可能性があります。G4 結合に対する親和性が高いタンパク質成分 (ヘリカーゼ) のこの形態の分子クラウディング ( Rouleau et al., 2017) は、miRNA 調節に通常利用可能な G4 に結合する RNA 結合タンパク質の数を減少させます。この RNA 結合タンパク質の喪失と、G4 への結合による調節のための miRNA の利用可能性は、細胞内に存在する miRNA の翻訳調節を劇的に変化させ、それによって癌遺伝子発現の本質的な調節を混乱させる可能性があります。一例として、p53 腫瘍抑制タンパク質の p16 依存性調節があります ( Rouleau et al., 2017 ; Al-Khalaf and Aboussekhra, 2018 )。

このプロセスは非常に複雑ですが、細胞の恒常性と同じです。繰り返しになりますが、要約する価値があります。ワクチン mRNA の GC 含有量の増加で予想されるように、pG4 が蓄積すると、翻訳イベント中に利用可能な潜在的な G4 構造が増加する効果があり、これは miRNA 転写後調節に影響を与える可能性があります。次に、これは、さまざまな癌に関連する癌遺伝子の発現を促進するか、細胞をアポトーシスおよび細胞死に向かわせます ( Weldon et al., 2018 )。この論文で前述した事例研究は、これらの注射が濾胞性 B 細胞のリンパ腫の進行を加速させるという仮説を強く支持しています ( Goldman et al., 2021 )。

miRNA 結合認識パターンは、その標的領域と不完全に相補的です。このため、1 つの miRNA が多数の異なる標的に影響を与えるため、それらは「マスター調節因子」と呼ばれます ( Rouleau et al., 2018 )。ワクチンのmRNAに含まれる多数のpG4は、ヒトタンパク質の発現を調節する通常の機能からmiRNAの注意をそらし、デコイとして機能することが予想されます。ワクチンによるG4標的の増加は、遺伝子発現の調節のためにヒト発現G4を標的とするmiRNAの利用可能性を低下させるだろう。これにより、心血管の病理 ( Small and Olson, 2011 )、神経変性の発症 ( Abe and Bonini, 2013 )、および/または癌の進行 (Farazi et al., 2013 )。

エピトランスクリプトーム機構内のほとんどの点で、miRNA は翻訳抑制に関与しています。細胞の正常なハウスキーピングに不可欠な 1 つの例は、p53 の物理的な負の調節タンパク質であるマウス ダブル ミニッツ 2 ホモログ (MDM2) です。P53 自体は、遺伝子の細胞腫瘍抑制ネットワークのマスター レギュレーターと見なされます。P16 は多くの miRNA の発現を制御し、miR-141 および mIR-146b-5p が MDM2 mRNA に結合することにより、MDM2 の負の調節を誘導し、p53 のユビキチン化と DNA 損傷時の細胞生存の促進を可能にします ( Al-KhalafおよびAboussekhra、2018）。p53 の MDM2 抑制を制御する miRNA の調節不全は、予想通り、さまざまな癌のリスク増加につながります ( Ozaki and Nakagawara, 2011 )。

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5. I型IFNとCOVID-19

I 型 IFN は、ウイルス感染との闘いにおいて重要な役割を果たしており、I 型 IFN シグナル伝達の欠乏は、複数の研究で COVID-19 の予後不良と関連付けられています。これらの症例は、多くの場合、I 型 IFN に対する自己抗体に関連しています。以下にレビューするように、タイプ I IFN は、特に疾患プロセスの非常に早い段階で投与された場合に、重度の COVID-19 の治療にある程度の成功を収めて使用されています。上記のように、mRNA ワクチンが I 型 IFN シグナル伝達を妨害する場合、最初のワクチン接種後 2 週間で、抗体反応が開始される前に COVID-19 に対する感受性が高まる可能性があります。

ウイルスに感染した細胞は、多数のパターン認識受容体 (PRR) を介してウイルス複製の存在を検出します。PRR は、ウイルス複製中に形成されることが多い異常な RNA 構造を感知するセンチネルとして機能します。これらの受容体は、I型IFNをオリゴマー化し、その後誘導することで応答し、最終的にウイルス増殖の抑制に関与する多数のタンパク質をアップレギュレートします ( Janeway and Medzhitov, 2002 )。

フランスのパリの研究者による複数著者による研究では、さまざまな程度の疾患重症度を持つ 50 人の COVID-19 患者のコホートが関与し、重症疾患の患者は I 型 IFN 応答の高度な障害によって特徴付けられることが明らかになりました ( Hadjadj et al., 2020年）。これらの患者は本質的に IFN-β がなく、IFN-α の産生と活性が低かった。これは、高レベルの腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびIl-6によって特徴付けられる、持続的な血中ウイルス負荷および炎症反応の悪化と関連していました。著者らは、潜在的な治療オプションとして I 型 IFN 療法を提案しました。米国の数人の研究者による論文では、重度の COVID-19 患者における独特で不適切な炎症反応も特定されており、I 型と III 型の両方の IFN のレベルが低く、ケモカインが上昇し、Il-6 の発現が上昇していることを特徴としています ( Blanco- Melo et al., 2020 )。

I 型 IFN は、重度の COVID-19 の治療オプションとして提案されています。ハムスター モデルでは、研究者はハムスターを SARS-CoV-2 にさらし、肺の炎症反応と遠位組織の全身性炎症を誘発しました。彼らは、組換え IFN-α の鼻腔内投与がウイルス量の減少と症状の緩和をもたらすことを発見しました ( Hoagland et al., 2021 )。446 人の COVID-19 患者を対象としたレトロスペクティブ コホート研究では、IFN-α2b の早期投与が院内死亡率の低下と関連していることが判明しました。しかし、IFN 療法が遅れると死亡率が増加し、回復が遅れることから、良好な反応を得るにはインターフェロン療法の早期投与が不可欠であることが明らかになりました ( Wang et al., 2020a )。

この現象の根底にある病因は理解されていませんが、驚くべき数の人々が I 型 IFN に対する中和自己抗体を持っています。COVID-19 患者 54 人と対照 26 人の 600,000 を超える末梢血単核細胞の縦断的プロファイリングとトランスクリプトーム シーケンスを使用した研究では、重篤な疾患を持つ患者の骨髄細胞で、I 型 IFN 刺激による遺伝子応答が著しく欠如していることがわかった ( van der Wijst et al., 2021 )。I 型 IFN に対する中和自己抗体は、重症患者の 19%、重症患者の 6%、中等症患者の 0% で発見されました。スペインのマドリッドに拠点を置く別の研究では、重度の COVID-19 疾患の患者の 10% が I 型 IFN に対する自己免疫抗体を持っていることが明らかになりました ( Troya et al., 2021）。フランスを拠点とする複数著者による研究では、COVID-19 による死亡率は、I 型インターフェロンに対する中和自己抗体を持つ患者では、中和抗体を持たない患者よりも有意に高かった (55% 対 23%) ( Chauvineau ‐ Grenier et al., 2022 ) . 最後に、Stertz と Hale (2021)は、インターフェロン システム遺伝子に関連する自己抗体またはおそらく機能喪失型多型のいずれが原因であるかにかかわらず、生命を脅かす COVID-19 症例全体の 15% にインターフェロン産生の欠乏が関連していると指摘しています。 .

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6. 細胞のハウスキーピングのためのメチル化戦略は、一般的にワクチンの mRNA では省略されていますか?

mRNA のメチル化は、転写産物の翻訳を制御するために進化的に考案されたものであり、メチレーター (ライター)、脱メチル化剤 (イレーザー)、およびリーダータンパク質の複雑なカスケードによって遺伝子の発現を制御します。アデノシンのメチル化は、最も豊富なエピトランスクリプトーム mRNA 修飾であり、mRNA 分子全体の複数の部位で発生します ( Zaccara et al., 2019 )。特にmRNAの5 'UTRにあるアデノシン「N6-メチルアデノシン（m6A）」の重要なメチル化は、正常な細胞生理学、炎症反応、および癌の進行を調節します。ヒトの疾患における m6A の役割とメカニズムは広範であり、他の包括的なレビューで見事にカバーされています ( Yang et al., 2020 ; Knuckles and Bühler, 2018）。これらの中で最も重要なのは、SARS-CoV-2 分子ワクチン接種は、ワクチン接種後の NF-κB シグナル伝達の上昇によって説明されるように、細胞ストレス状態を誘発することです ( Liu et al., 2021 ; Koo et al., 2010 )。

ウイルス感染や癌などの疾患状態によって誘発される可能性がある細胞ストレスの条件下では、m6A は mRNA を仲介してキャップに依存しない方法で優先的に翻訳を受けます ( Meyer et al., 2015 )。前述のように、これは SARS-CoV-2 ワクチン接種の mRNA の影響とは反対であり、これは細胞をキャップ依存性の翻訳に向かわせます。さらに、細胞ストレスの多様な条件下では、トランスクリプトーム全体にわたる m6A の付加が圧倒的に誘導され、m6A が豊富な 5'UTR を持つ mRNA の数が増加します ( Meyer et al., 2015 )。

真核生物の翻訳開始因子 4E (eIF4E) は、タンパク質への翻訳を開始するために、リボソームを mRNA のキャップ構造に誘導する最初の mRNA キャップ結合タンパク質です。ワクチンmRNAのキャップ依存翻訳への依存は、不自然に多数の合成mRNAを翻訳するために必要なeIF4Eの利用可能性の余剰を消費します。ただし、キャップに依存しない変換は、eIF4E を eIF4F にバインドする必要なく行われます。リボソームの競合は、転写産物のキャップ非依存性翻訳に移行します。なぜなら、キャップ非依存性翻訳を受けるmRNAは、内部リボソーム侵入部位（IRES）とは別に、mRNAを積極的に動員する因子に結合する特別な結合モチーフを備えているからです。リボソーム キャップ非依存性翻訳エンハンサー (CITE) (Shatsky et al., 2018 )。

さらに、これはまた、強力な癌遺伝子調節因子および細胞増殖調節因子である eIF4E が、この競争によって不自然に長期間にわたってその活動を維持し、ワクチン中の堅牢にキャップされた mRNA と IRES 含有との間の競争を相殺しようとすることも意味します。 mRNA ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 ; Svitkin et al., 2005 )。このタイプの状態は、共転写m6A mRNA修飾の調節不全を引き起こし、さまざまな癌の分子進行に深刻に関連し（Han and Choe、2020）、その後のウイルス感染の素因となる状態を作り出します（Svitkin et al。、2005）。

次に、mRNAワクチン接種由来のSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質が、大量のエキソソーム産生を介して細胞のIFNシステムに与える影響を検討します。

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7. エクソソームとマイクロRNA

細胞間の重要な通信ネットワークは、細胞外小胞 (EV) で構成されています。これらの小胞は、ある細胞から絶えず放出され、後で別の細胞 (離れた臓器にある可能性があります) によって取り込まれます。エンドソーム内に形成されたエクソソームと呼ばれる小さな小胞は、ウイルスに似たサイズで、エキソサイトーシスによって細胞外空間に放出され、その後、体全体を循環します ( Yoshikawa et al., 2019 )。エキソソームは、mRNA、マイクロ RNA (miRNA)、タンパク質、脂質など、生物学的に活性な分子の多様なコレクションを提供できます ( Ratajczak and Ratajczak, 2016 )。ウイルス感染の間、感染した細胞は大量のエクソソームを分泌し、細胞間の通信ネットワークとして機能し、感染への反応を調整します (Chahar et al., 2015 )。

アリゾナ州とコネチカット州の研究者チームによる共同作業で、mRNA ワクチンを接種した人々は、ワクチン接種後 14 日目までに、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質を含む循環エキソソームを獲得したことがわかりました ( Bansal et al., 2021）。彼らはまた、最初のワクチン接種から 14 日後に、スパイク糖タンパク質に対する循環抗体が存在しないことも発見しました。しかし、2 回目のワクチン接種後、循環するスパイク糖タンパク質を含むエキソソームの数は最大 12 倍に増加しました。さらに、抗体は 14 日目に初めて出現しました。エキソソームはその表面にスパイク糖タンパク質を提示しました。抗体産生を促進します。ワクチン接種を受けた人由来のエキソソームにマウスを曝露すると、スパイク糖タンパク質に対する抗体が発生しました。興味深いことに、ピーク発現に続いて、スパイク糖タンパク質に対する抗体レベルの低下と歩調を合わせて、循環するスパイク糖タンパク質含有エキソソームの数が時間の経過とともに減少しました。

エキソソームは、ストレス条件下でストレス顆粒 (SG) および P ボディ (PB) と密接に関連して、mRNA 崩壊メカニズムの一部として存在します ( Decker and Parker, 2012 ; Kothandan et al., 2020 )。「キャップ依存性翻訳への過度の依存」と呼ぶことができるワクチン-mRNA誘導翻訳の条件下では、大きなデキャッピング複合体の促進と組み立てに対する明らかな抵抗があり( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 )、したがって、生理学的 mRNA 崩壊プロセス ( Decker and Parker, 2012）。これは、メッセンジャー リボヌクレインタンパク質 (mRNP) を含む mRNA ターンオーバーの一般的な細胞戦略によって決定される特定の合成 mRNA の運命が省略されていることを意味します ( Borbolis and Syntichaki, 2015 )。

さらに、SARS-CoV-2 ワクチンの合成 mRNA によるキャップ依存性翻訳に過度に依存する条件下では ( Kyriakopoulos and McCullough, 2021 )、構造内にかなりの IRES と特定のメチル化 (m6A) を保持する多くのネイティブ mRNA が有利に選択されます。キャップに依存しない翻訳。これは、mRNA 崩壊の品質管理メカニズムに強く関連しています ( Han and Choe, 2020 )。この意味で、かなりのデッドデニル化されたmRNA産物とmRNA代謝（崩壊）に由来する産物は、エキソソームカーゴに直接リンクされています（Borbolis and Syntichaki、2015）。

キャップ依存性翻訳への依存の例は、T 細胞急性リンパ芽球性白血病 (T-ALL) に記載されています。T-ALL ではラパマイシン C (mTORC)-1 の機械的標的が過剰に機能しているため、細胞は完全にキャップ依存性翻訳に追いやられます ( Girardi and De Keersmaecker, 2015 )。同様の状態がKyriakopoulos と McCullough (2021)によって説明されています。この非常に攻撃的な癌状態でさえ、T-ALL 細胞のキャップ依存性翻訳の阻害中に、キャップ非依存性翻訳への急速な復帰があります ( Girardi and De Keersmaecker, 2015 )。同様に、ピコルナウイルス感染 ( Jang et al., 1990）eIF4F複合体の成分の阻害とウイルスRNAのIRESの多元性により、細胞をキャップ非依存性翻訳に向けて駆動します。

ヒトでは、Safford Virus のようなほとんど無症候性のピコルナウイルス感染症が豊富にあり、幼児と成人の血清有病率は 90% を超えています ( Zoll et al., 2009 )。いずれの場合も、ストレスのような状態によるアポトーシス イベント ( Rusk, 2008 ) であろうと、mRNA キャップ駆動型のような癌効果 ( De Paolis et al., 2021 ) によるものであろうと、miRNA レベルは、エピトランスクリプトーム機能の増加とmRNA分解の強化。遺伝子発現に対する需要が高いため、高レベルの特定の miRNA が P ボディを介してエキソソームに含まれると予想されます ( Yu et al., 2016 )。

また、SARS-CoV-2分子ワクチン接種によるSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質の圧倒的な生産の条件下では、当然ながら、過剰な細胞内スパイク糖タンパク質のかなりの割合がエキソソームカーゴを介して輸出されることも予想されます( Wei et al., 2021 )。

Mishra と Banerjea (2021)は、SARS-CoV-2 スパイクトランスフェクト細胞の細胞応答におけるエキソソームの役割を調査しました。彼らはアブストラクトに次のように書いています。

「SARS-CoV-2 遺伝子産物であるスパイクは、宿主のエキソソーム カーゴを改変することができ、感染していない離れた組織や臓器に輸送され、中枢神経系 (CNS) 内で壊滅的な免疫カスケードを開始できることを提案します。」

彼らの実験では、ヒト HEK293T 細胞を培養して増殖させ、それらを SARS-CoV-2 スパイク遺伝子プラスミドに曝露し、細胞内でスパイク糖タンパク質の合成を誘導しました。彼らは実験的に、これらの細胞が特定のマイクロRNAとともにスパイク糖タンパク質を収容する豊富なエキソソームを放出することを発見しました。次に、エクソソームを採取し、ヒトミクログリア (脳に存在する免疫細胞) の細胞培養に移しました。彼らは、ミクログリアがエキソソームを容易に取り込み、急性炎症反応を開始することでマイクロRNAに反応することを示しました。ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、日本脳炎ウイルス (JEV)、デング熱などのさまざまなウイルス性疾患における神経炎症の原因におけるミクログリアの役割は、十分に確立されています。

さらに調査を進めた結果、著者らはエキソソームに高濃度で存在する 2 つのマイクロ RNA、miR-148a と miR-590 を特定しました。彼らは、経路を制御する 2 つの重要なタンパク質であるユビキチン特異的ペプチダーゼ 33 (USP33) と IRF9 の抑制を通じて、これら 2 つのマイクロ RNA が I 型インターフェロン シグナル伝達を特異的に妨害する特定のメカニズムを提案しました。リン酸化された STAT1 および STAT2 ヘテロ二量体は、IFN 刺激応答要素に結合するために IRF9 を必要とするため、IRF9 はシグナル伝達応答において重要な役割を果たします。著者らは、HEK293 培養液から抽出されたエキソソームに曝露されたミクログリアでは、USP33 の細胞発現が 50% 減少し、IRF9 が 60% 減少することを実験的に示しました。彼らはさらに、miR-148a が USP33 を特異的にブロックし、miR-590 が IRF9 を特異的にブロックすることを発見しました。USP33 は IRF9 からユビキチンを除去し、そうすることで分解から保護します。したがって、2 つのマイクロ RNA が共謀して IRF9 に干渉し、I 型インターフェロンに対する受容体の応答をブロックします。

de Gonzalo-Calvo らによる研究。(2021)は、COVID-19 患者の血液中のマイクロ RNA プロファイルと、疾患の重症度に基づくそれらの量的な分散を調べました。複数の miRNA がアップレギュレートおよびダウンレギュレートされていることがわかりました。これらの中には、miR-148a のガイド鎖前駆体である miR-148a-3p がありました。ただし、miR-148a 自体は、彼らの研究で過剰または不足としてカタログ化された microRNA には含まれておらず、miR-590 もそうではありませんでした。これらの発見から、miR148a と miR-590 およびそれらの炎症作用は、ワクチン接種による SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質産生に特有のものであると思われます。

トレーサー研究では、腕の筋肉への注射後、mRNA ワクチンの mRNA が免疫細胞によってリンパ系に運ばれ、最終的に高濃度で脾臓に蓄積されることが示されています ( Bahl et al., 2017 )。他の研究では、脾臓の胚中心にあるストレスを受けた免疫細胞が、迷走神経に沿って脳幹核に移動する大量のエキソソームを放出することが示されています ( Seneff and Nigh (2021) で概説されているように)）。迷走神経は第 10 脳神経で、喉頭近くの脳幹に入ります。上喉頭神経と反回喉頭神経は迷走神経の枝であり、嚥下と発話に関与する構造を神経支配します。これらの神経の病変は、嚥下困難 (嚥下障害) 発話困難 (発声障害) および/または息切れ (呼吸困難) に関連する声帯麻痺を引き起こします ( Gould et al., 2019 ; Erman et al., 2009 )。以下のVAERSデータのレビューで、これらの特定の病状に戻ります。

HEK293 細胞はもともと、数十年前にヒト胎児の腎臓から採取された培養物に由来し、アデノウイルス DNA の感染によって不死化されました。それらは腎臓から抽出されたものであるが、細胞はそのタンパク質発現プロファイルを通じて、それらがニューロン起源である可能性が高いことを示している ( Shaw et al., 2002 )。これは、迷走神経のニューロンが SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質に同様に反応することを示唆しています。したがって、入手可能な証拠は、内因的に産生された SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質が SARS-CoV-2 の自然感染とは異なるマイクロ RNA プロファイルを作成することを強く示唆しており、それらの違いは潜在的に広範囲の有害な影響を伴います。

以下の分析の中心点は、I型IFNに対するワクチン接種と自然感染の影響の重要な違いです。ワクチン接種はその産生を積極的に抑制しますが、自然感染は疾患サイクルの非常に早い段階で I 型 IFN の産生を促進します。既往症のある人は、I 型 IFN シグナル伝達の障害を示すことが多く、これがより深刻で重大な、さらには致命的な COVID-19 につながります。抗体レベルが時間の経過とともに低下するにつれて、ワクチンによって誘発された障害が維持される場合、ワクチンが存在しない場合よりも深刻な疾患発現を引き起こす状況につながる可能性があります。

セクション9で説明したように、I 型 IFN を抑制することで予想されるもう 1 つの結果は、既存の慢性ウイルス感染の再活性化です。

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8. DNA修復の障害と適応免疫

免疫システムと DNA 修復システムは、高等生物がさまざまな脅威に対する防御のために依存する 2 つの主要なシステムであり、共通の要素を共有しています。主要な DNA 修復タンパク質の機能が失われると、機能的な B 細胞および T 細胞の産生を阻害する修復の欠陥が生じ、免疫不全が生じます。非相同末端結合 (NHEJ) 修復は、リンパ球特異的な V(D)J 組換えにおいて重要な役割を果たします。これは、抗原曝露に応答して B 細胞抗体の非常に多様なレパートリーを生成するために不可欠です ( Jiang and Mei, 2021 ) . DNA修復の障害は、がんへの直接的な経路でもあります。

2021 年に Liu らによって発表された論文では、最初の注射の前と 28 日後に患者から採取された末梢血単核細胞 (PBMC) の単一細胞 mRNA 配列決定を行うことにより、患者のコホートにおける免疫機能に関連するいくつかのパラメーターをモニターしました。ウイルスの弱体化バージョンに基づく COVID-19 ワクチンの開発 ( Liu et al., 2021）。これらのワクチンはmRNAワクチンとは異なりますが、ワクチンの内容物を三角筋に注射し、粘膜と血管の障壁を迂回することによっても機能します. 著者らは、多くの異なる免疫細胞タイプにおいて、ワクチン接種後の遺伝子発現の一貫した変化を発見しました。観察されたNF-κBシグナル伝達の増加とI型IFN応答の減少は、生物学的アッセイによってさらに確認されました。他の研究と一致して、STAT2 と IRF7 がワクチン接種の 28 日後に有意にダウンレギュレートされ、I 型 IFN 応答が損なわれていることを示していることがわかりました。「総合すると、これらのデータは、ワクチン接種後、少なくとも 28 日目までは、中和抗体の生成を除いて、リンパ球や単球を含む人々の免疫系がおそらくより脆弱な状態にあることを示唆しています。」(Liu et al., 2021 )。

これらの著者はまた、DNA 修復能力の障害を示唆する遺伝子発現の不穏な変化を特定しました。成長中の細胞における総転写活性の最大 60% は、リボソーム DNA (rDNA) の転写に関与し、リボソーム RNA (rRNA) を生成します。リボソーム DNA を RNA に転写する酵素は、RNA ポリメラーゼ I (Pol I) です。また、Pol I は rDNA の完全性を監視し、細胞の生存に影響を与えます ( Kakarougkas et al., 2013 )。転写中、RNA ポリメラーゼ (RNAP) は積極的に DNA をスキャンして、かさばる病変 (二本鎖切断) を見つけ、修復を開始します。成長中の真核細胞では、ほとんどの転写に Pol I によるリボソーム RNA の合成が関与します。したがって、Pol I は DNA 損傷後の生存を促進します ( Kakarougkas et al., 2013 )。によって同定されたダウンレギュレートされた遺伝子の多くは、劉ら。(2021)は、細胞周期、テロメアの維持、および POL I のプロモーター開放と転写の両方に関連しており、DNA 修復プロセスの障害を示しています。

抑制された遺伝子セットの 1 つは、「セントロメアでのヌクレオソームを含む新しい CENPA [セントロメア プロテイン A] の沈着」によるものでした。新たに合成された CENPA は、細胞周期の後期終期/初期 G1 期にセントロメアのヌクレオソームに沈着します。これは、不活化SARS-CoV-2ワクチンに対する反応の特徴として、細胞周期がG1期で停止していることを示しています。G1 期 (複製開始前) における多能性胚性幹細胞の停止は、自己複製の障害および多能性の維持をもたらす ( Choi et al., 2013 )。

DNA 修復と適応免疫に決定的に関与する 2 つのチェックポイントタンパク質は、BRCA1と53BP1 であり、相同組換え (HR) と NHEJ の両方を促進します。ヒト細胞のin vitro実験では、SARS-CoV-2 の全長スパイク糖タンパク質が核に入り、これら 2 つの修復タンパク質が二本鎖切断部位に動員されるのを妨げることが明確に示されました ( Jiang と Mei、 2021年）。著者らは、「機構的に、スパイクタンパク質は核内に局在し、重要な DNA 修復タンパク質である BRCA1 と 53BP1 の損傷部位への動員を妨げることにより、DNA 損傷修復を阻害することを発見しました。」

mRNA ワクチンが DNA 修復を妨害するもう 1 つのメカニズムは、miR-148 によるものです。このマイクロ RNA は、細胞周期の G1 期で HR をダウンレギュレートすることが示されています ( Choi et al., 2014 )。この論文で前述したように、これは、Mishra と Banerjea (2021)による実験で、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質の合成後にヒト細胞によって放出されたエキソソームで見つかった 2 つのマイクロ RNA の 1 つでした。

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9. 水痘・帯状疱疹の再活性化

CD8 + T 細胞における I 型 IFN 受容体シグナル伝達は、ウイルス感染に応答したエフェクターおよびメモリー細胞の生成に重要です ( Kolumam et al., 2005 )。CD8 + T 細胞は、感覚ニューロンにおける潜在的なヘルペス感染の再活性化をブロックすることができます ( Liu et al., 2000 )。SARS-CoV-2の自然感染後ではなくワクチン接種後に起こるように、I型IFNシグナル伝達が損なわれると、ヘルペスを抑えるCD8 + T細胞の能力も損なわれる. これがワクチンに反応して働いているメカニズムなのだろうか？

帯状疱疹は、潜在性帯状ヘルペス ウイルス (HZV) の再活性化によって引き起こされるますます一般的な状態であり、小児期の水痘の原因にもなります。系統的レビューでは、Katsikas Triantafyllidis 等。（2021） mRNAワクチン接種後平均5.8日で帯状疱疹の91症例が発生したことを確認しました。因果関係がまだ確認されていないことは認めていますが、「帯状疱疹は、医師やその他の医療専門家が COVID-19 ワクチンを受けている患者に見られる可能性がある状態である可能性があります」( Katsikas Triantafyllidis et al., 2021 )。2021 年 9 月 2 日に発行された編集者への手紙で、Fathy ら。(2022)は、帯状疱疹および/または単純ヘルペスの再活性化の 40 例を含む、おそらくワクチンに関連した皮膚反応の 672 例を報告しました。これらの症例は、米国皮膚科学会および国際皮膚科学会連盟の COVID-19 皮膚科レジストリに報告されており、ワクチンによる皮膚科の後遺症を追跡するために特別に設立されました。文献には、COVID-19 ワクチン接種後の帯状疱疹の再活性化に関する複数の追加の症例報告があります ( Psichogiou et al., 2021b ; Iwanaga et al ., 2021 )。リャドら。(2021)再活性化した帯状ヘルペス感染の 52 件の報告のうち 51 件が、mRNA ワクチン接種後に起こったことに注目しました。帯状疱疹自体も、STAT2 リン酸化の妨害と IRF9 分解の促進の両方を通じて、感染細胞の IFN-α シグナル伝達を妨害します ( Verweij et al., 2015 )。

ウイルスの再活性化の追加のケースも注目に値します。これには、2007 年に C 型肝炎ウイルス (HCV) に感染した 82 歳の女性が関与していました。mRNA ファイザー/BioNTech ワクチンによるワクチン接種の数日後に、黄疸の出現とともに、HCV 負荷の大幅な増加が発生しました。彼女はワクチン接種の 3 週間後に肝不全で死亡した ( Lensen et al., 2021 )。

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10.免疫性血小板減少症

免疫性血小板減少症は、免疫系が循環血小板を攻撃する自己免疫疾患です。免疫性血小板減少性紫斑病 (ITP) は、はしか、おたふくかぜ、風疹 (MMR)、A 型肝炎、水痘、ジフテリア、破傷風、百日咳 (DPT)、口腔ポリオ、インフルエンザなど、いくつかの予防接種に関連しています ( Perricone et al., 2014 )。アデノウイルス DNA ベースのワクチンがワクチン誘発性の免疫性血栓性血小板減少症 (VITT) を引き起こす可能性があることは広く認識されていますが ( Kelton et al., 2021 )、mRNA ワクチンは VITT のリスクがないわけではありません。生命を脅かす致命的な脳静脈洞血栓症を含む発生 ( Lee et al., 2021 ; Akiyama et al., 2021 ;Atoui et al., 2022 ; Zakaria et al., 2021 )。このメカニズムには、血小板因子 4 (PF4) に結合する VITT 抗体と、血小板活性化を誘導する免疫複合体の形成が関与していると考えられています。その後の凝固カスケードにより、脳、肺、肝臓、脚などにびまん性のマイクロクロットが形成され、血小板数が劇的に減少します ( Kelton et al., 2021 )。ワクチンに対する反応は、ヘパリン投与が特に関与していないことを除いて、ヘパリン誘発性血小板減少症 (HIT) に非常に似ていると説明されています ( Cines and Bussel, 2021 )。

mRNA ワクチンは、主に免疫グロブリン G (IgG) 免疫応答を誘発し、誘導される IgA の量は少なく ( Wisnewski et al., 2021 )、IgM 産生はさらに少ないことが示されています (Danese et al. , 2021 )。産生される IgG 抗体の量は、COVID-19 の重症例で見られる反応に匹敵します。HITを誘発するのは、ヘパリンと複合体を形成したIgG抗体です。IgG は SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質と複合体を形成し、PF4 は mRNA ワクチンに応答して VITT を誘導する複合体であるという仮説を立てることができます。実際、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン (RBD) が PF4 に結合することが実験的に示されています ( Passariello et al., 2021 )。

HIT の背後にある基本的なメカニズムは、ヒト化マウス モデルの使用を含め、よく研究されています。興味深いことに、マウスの血小板ではなく、ヒトの血小板が FcγRIIA 受容体を発現します。この受容体は、チロシンリン酸化カスケードを介して PF4/ヘパリン/IgG 複合体に応答し、血小板の活性化を誘導します。活性化されると、血小板は顆粒を放出し、凝固促進微粒子を生成します。また、カルシウムを取り込み、プロテイン キナーゼ C を活性化し、凝集して微小血栓を形成し、カルパインの活性化を介して細胞死カスケードを開始します。これらの活性化された血小板は PF4 を細胞外空間に放出し、この追加の PF4 もヘパリンおよび IgG 抗体に結合して血小板の活性化をさらに促進するため、悪循環をサポートします。したがって、FcγRIIA は疾患プロセスの中心です ( Nevzorova et al., 2019 )。

ヒト FcγRIIA 受容体を発現するように操作されたマウスに関する研究では、これらのトランスジェニック マウスは、野生型のマウスよりもはるかに血小板減少症になりやすいことが示されています ( McKenzie et al., 1999 )。血小板は、抗原を血栓に閉じ込める、および/または免疫細胞による除去のために脾臓に運ぶことにより、抗体-抗原複合体のクリアランスに重要な役割を果たしている可能性があることが提案されています。血小板は明らかに急速に消費され、その結果、血小板数が減少します (血小板減少症)。

血小板は通常、平均寿命がわずか 5 ～ 9 日で循環するため、骨髄で絶えず合成され、脾臓で除去されます。抗体に結合した血小板は、Fcγ 受容体を介した血小板活性化に続いて脾臓に移動し、マクロファージによる食作用によって捕捉され、除去されます ( Crow and Lazarus, 2003）。脾臓には、全身の血小板の 3 分の 1 が存在します。mRNAワクチンは、最初に腕の筋肉の注射部位に引き付けられた免疫細胞によって脾臓に運ばれるため、スパイクタンパク質を合成する脾臓の樹状細胞によってスパイク糖タンパク質含有エキソソームが放出される可能性が非常に高くなります。脾臓における P4F/IgG/スパイクタンパク質複合体の形成に続く血小板活性化は、毒性のスパイク糖タンパク質を除去しようとするメカニズムの一部であると推測できます。

SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質に曝露されたヒト細胞によって放出されたエキソソームで高度に発現する 2 つのマイクロ RNA の 1 つは miR-148a であると前述しました。miR-148a は、血小板上の FcγRIIA 発現の調節において中心的な役割を果たすタンパク質の発現を抑制することが実験的に示されています。T細胞ユビキチンリガンド-2（TULA-2）と呼ばれるこのタンパク質は、血小板Fcγ受容体の活性を特異的に阻害します。miR-148a は TULA-2 mRNA を標的とし、その発現を下方制御します。したがって、ワクチンによって SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質を合成するように強制されるマクロファージによって放出されるエキソソームに存在する miR-148a は、スパイク糖タンパク質抗原によって形成される免疫複合体と、それに対して産生される IgG 抗体に応答して、血小板減少症のリスクを高めるように作用します。スパイク糖タンパク質。

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11. PPAR-α、スルファチドと肝疾患

すでに述べたように、Mishra と Banerjea (2021)による実験では、SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質が、IRF9 合成を特異的に妨害するマイクロ RNA を含むエキソソームの放出を誘導することが実証されました。このセクションでは、IRF9の抑制の結果の1つが、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR-α）によって媒介される肝臓でのスルファチド合成の減少であることを示します。

スルファチドは、主に肝臓から合成および分泌される主要な哺乳動物血清スフィンゴ糖脂質です ( Lu et al., 2019 )。それらは、体内で唯一のスルホン化スフィンゴ脂質です。スルファチドは、セラミドからガラクトセレブロシドへの変換とそれに続く硫酸化を含む 2 段階のプロセスによって形成されます。スルファチドは、血小板、赤血球、リンパ球の表面に発現します。血清スルファチドは、抗凝固機能と抗血小板活性化機能の両方を発揮します。スルファチドを合成する肝臓の酵素であるセレブロシド硫酸転移酵素は、マウスの PPAR-α の活性化によって特異的に誘導されることがわかっています ( Kimura et al., 2012 )。したがって、PPAR-αの発現低下は、スルファチド欠乏症につながります。

PPAR-α リガンドは抗炎症効果と抗線維化効果を示しますが、PPAR-α 欠乏症は脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪線維症、および肝臓がんを引き起こします ( Wang et al., 2020b )。2019年、日本の研究者チームによって、PPAR-αの欠損遺伝子を持つマウスで実験が行われました ( Lu et al., 2019）。これらのマウスは、高コレステロール食を与えられた場合、過剰なトリグリセリド蓄積の影響を受けやすく、肝臓の炎症と酸化ストレスが悪化し、凝固因子のレベルが上昇しました. マウスはまた、肝臓と血清の両方でスルファチドのレベルの低下を示しました。著者らは、異常な肝臓脂質代謝と酸化ストレスに続いて、コレステロール過負荷が血栓症を促進することによって、その毒性効果を発揮するという仮説を立てました. 彼らは、肝疾患を改善する効果に加えて、PPAR-αが凝固因子の転写調節およびスルファチド合成のアップレギュレーションを通じてこれらの毒性効果を軽減できることを示しました。彼らは、PPAR-αの活性化を目的としたフィブラートなどの治療法が、高コレステロール食によって誘発される心血管疾患を予防する可能性があると提案しました.

トレーサー研究は、mRNA ワクチンからの mRNA が優先的に肝臓と脾臓に移動し、他の臓器よりも高い濃度に達することを示しています ( Bahl et al., 2017 )。したがって、ワクチンによって肝臓の IRF9 が抑制される可能性があります。IRF9 は肝細胞で高発現し、そこで PPAR-α と相互作用して PPAR-α 標的遺伝子を活性化します。IRF9 ノックアウト マウスに関する研究は、これらのマウスが高脂肪食にさらされたときに脂肪症と肝臓のインスリン抵抗性を発症したことを示しました。対照的に、肥満マウスにおけるアデノウイルス媒介性肝臓 IRF9 過剰発現は、インスリン感受性を改善し、脂肪症および炎症を改善した ( Wang et al., 2013 )。

研究文献の複数の症例報告では、mRNA ワクチン接種後の肝障害について説明しています ( Zin Tun et al., 2021 ; Dumortiera, 2022 ; Mann et al., 2021 )。これらの結果につながるもっともらしい要因は、IRF9のダウンレギュレーションによるPPAR-αの抑制と、その後の肝臓でのスルファチド合成の減少です。

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12. ギラン・バレー症候群と神経損傷症候群

GBS は急性の炎症性脱髄神経障害であり、長期にわたる罹患率と重大な死亡リスクを伴います ( Créange, 2000 )。この疾患は、炎症誘発性サイトカインの放出に関連する神経に対する自己免疫攻撃を伴います。

GBS は、しばしばスルファチドや他のスフィンゴ脂質に対する自己抗体と関連しています ( Ilyas et al., 1991 )。活性化された T 細胞は、マクロファージによる抗原提示に応答してサイトカインを産生し、これらのサイトカインはエピトープ拡散を通じて自己抗体産生を誘導することができます ( Vanderlugt and Miller, 2002 )。次に、抗体は補体活性化を誘導し、脱髄と軸索損傷を引き起こし、末梢ニューロンに重度の損傷を引き起こします ( Kuwahara and Kusunoki, 2018 )。SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質は、スルファチドの硫酸化ガラクトースに似た硫酸化アミノ糖複合体であるヘパラン硫酸に結合することが示されています ( Kalra and Kandimalla, 2021）。したがって、スパイク糖タンパク質もスルファチドに結合し、これがスパイク-糖タンパク質-スルファチド複合体に対する免疫反応を引き起こす可能性があると考えられます。

前のセクションで説明したように、IRF9 の抑制による肝臓でのスルファチド合成の障害は、時間の経過とともに全身のスルファチド欠乏症につながります。スルファチド欠乏症は、脳と神経系に大きな影響を与える可能性があります。ミエリン鞘に見られるガラクト脂質の 20% はスルファチドです。スルファチドは神経系の主要成分であり、末梢神経系と中枢神経系の両方のミエリン鞘に特に高濃度で存在します。スルファチドが欠乏すると、GBS の一般的な症状である筋力低下、震え、運動失調を引き起こす可能性があります ( Honke、2013 年)。脳内のミクログリアと星状細胞によって媒介される慢性的な神経炎症は、脳のスルファチドの劇的な損失につながり、スルファチドの脳欠乏はアルツハイマー病の主要な特徴です (Qiu et al., 2021 )。セラミドからスルファチドを合成する能力に欠陥のあるマウスは、年をとるにつれて軸索の健康を維持する能力が損なわれます。時間が経つにつれて、それらは、機能的に適格な軸グリア接合部の喪失を引き起こすだけでなく、軸索のランビエ節で冗長で圧縮されていない変性したミエリン鞘を発達させます ( Marcus et al., 2006 )。

アンギオテンシン II (Ang II) は、心血管疾患に対するその深刻な影響に加えて、神経変性疾患につながる脳内の炎症にも関与しています ( Lanz. et al., 2010 )。SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質には、SARS-CoV には見られない独自のフリン切断部位が含まれており、細胞外酵素のフリンがスパイク糖タンパク質の S1 セグメントを切り離して循環に放出できるようになっています ( Letarov et al., 2021 )。S1 は、マウスの血液脳関門を通過することが示されています ( Rhea et al., 2021）。S1には、ACE2受容体に結合してそれらを無効にする受容体結合ドメインが含まれています。ACE2 受容体シグナル伝達が減少すると、Ang II 合成が増加します。脳のニューロンは、スパイク糖タンパク質を含むエキソソームまたはワクチン内のナノ粒子を取り込んだスパイク糖タンパク質産生細胞から放出される S1 による破壊を受けやすい ACE2 受容体を持っています。Ang II は、ミクログリアの TLR4 を介したシグナル伝達を強化し、ミクログリアの活性化を誘導し、脳の傍室核内で組織損傷につながる活性酸素種の産生を増加させます ( Rodriguez-Perez et al., 2015 )。

Ang II レベルの上昇は、視神経の神経変性の原因因子であり、視神経炎を引き起こし、重度の不可逆的な視覚障害を引き起こす可能性があります ( Guo et al., 2017 )。複数の症例報告で、COVID-19 の mRNA ワクチン接種直後に出現した視神経症の症例が報告されています (Maleki , 2021 ; Barone et al., 2021）。因果関係が疑われる他の衰弱性神経学的状態もワクチン接種直後に現れています. COVID-19ワクチン接種後の神経学的症状を追跡するヨーロッパに基づくケーススタディでは、ワクチン接種後中央値11日以内に発症する21症例が特定されました。症例は、脳静脈洞血栓症、神経系脱髄疾患、炎症性末梢神経障害、筋炎、筋無力症、辺縁系脳炎、巨細胞性動脈炎など、さまざまな診断を受けていました ( Kaulen et al., 2021 )。Khayat-Khoei等。(2021)1 回目または 2 回目の mRNA ワクチン接種から 21 日以内に脱髄疾患を呈した 24 歳から 64 歳までの 7 人の患者の症例シリーズについて説明します。4 人は (制御された) MS の既往歴があり、3 人は以前は健康でした。

難聴と耳鳴りも、COVID-19 のよく知られた副作用です。ケーススタディには、難聴、前庭機能障害、耳鳴りなどの聴覚前庭症状に苦しんでいる一連の 10 人の COVID-19 患者が含まれていました ( Jeong et al., 2021 )。著者らは、ヒトの内耳組織が、ウイルスの侵入を促進する ACE2、フリン、および膜貫通型プロテアーゼ セリン 2 (TMPRSS2) を発現することを実証しました。彼らはまた、SARS-CoV-2 が特定のヒト内耳細胞型に感染できることも示しました。

SARS-CoV-2 ウイルスが耳に感染する可能性を評価する別の研究では、マウスの中耳と内耳のさまざまな種類の細胞の受容体 ACE2 と酵素フリンおよび TM-PRSS2 の発現を特異的に調べました。彼らは、ACE2と風鈴が「耳管、中耳腔、および蝸牛にびまん性に存在し、これらの組織がSARS-CoV-2感染の影響を受けやすいことを示唆している」ことを発見しました。(浦中ら、2021 )。耳鳴りは、高レベルの Ang II によって誘発される高血圧と正の関連があります ( Rodrigues Figueiredo et al., 2016 )。

頭痛は、COVID-19 mRNA ワクチンに対する非常に一般的な副作用であり、特にすでに頭痛にかかりやすい人にとってはなおさらです。171 人の参加者を対象としたアンケートに基づく研究では、頭痛の発生率は 1 回目のワクチン接種後に 20.5% であり、2 回目の接種後には 45.6% に上昇することがわかりました ( Sekiguchi et al., 2021 )。ケーススタディでは、2 回目の Pfizer/BioNtech mRNA ワクチン接種後、11 日間続く衰弱性の片頭痛発作に苦しむ 37 歳の女性について説明しました ( Consoli et al., 2021 )。

ステロイドは、片頭痛を治療するための補助療法としてよく使用されます ( Huang et al., 2013 )。デキサメタゾンおよび他のステロイドは、ステロイド受容体を介して肝臓の PPAR-α 受容体を刺激し、IRF9 抑制の影響を相殺します ( Lemberger et al., 1994 )。片頭痛の起源に関する理論には、脳幹、主に三叉神経ニューロンにおける感覚入力の処理の変化が関与しています ( Dodick and Silberstein, 2006）。三叉神経は脳幹の迷走神経に近接しているため、スパイク糖タンパク質を運ぶエキソソームは、迷走経路に沿って簡単に到達できます。磁気共鳴画像法は、異常な微細構造と脱髄を反映する三叉神経の構造変化が、頻繁な片頭痛に苦しむ人々の特徴であることを明らかにしました ( Mungoven et al., 2020 )。SARS-CoV-2 感染または mRNA ワクチン接種のいずれかに関連する潜在的な要因は、ACE2 受容体の SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質阻害による脳幹の過剰なレベルの Ang II です。ACE 阻害薬と Ang II 受容体拮抗薬は、片頭痛の適応外治療薬として一般的に使用されています ( Tronvik et al., 2003 ; Nandha and Singh, 2012）。したがって、片頭痛は、スパイク糖タンパク質によるACE2受容体の破壊と、ミクログリアの炎症反応とスルファチドの喪失による重要な顔面神経を覆うミエリン鞘の破壊の両方から発生する可能性があります. そのスパイク糖タンパク質の供給源は、外因性または内因性のいずれかである可能性があります。

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13.ベル麻痺

ベル麻痺は、片側の顔面麻痺を引き起こす一般的な頭蓋神経障害です。第 III 相臨床試験でさえ、ベル麻痺は際立っており、プラセボ群では 1 例のみであったのに対し、治療群では 7 例が出現しました ( FDA, 2021a ; FDA, 2021b )。文献で報告されたケーススタディには、36 歳の男性が関与しており、ワクチン接種の 1 日後に左腕に脱力感が生じ、腕のしびれとうずきに進行し、その後の数日間でベル麻痺の症状が現れました。ベル麻痺の一般的な原因は、膝状神経節を中心とした単純ヘルペスウイルス感染の再活性化です ( Eviston et al., 2015 )。これは、I 型 IFN シグナル伝達の中断によって引き起こされる可能性があります。

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14. 心筋炎

COVID-19 ワクチンが心筋炎および心膜炎を引き起こし、特に 50 歳未満の男性のリスクが増加するという事実にかなりのメディアの注目が集まっています ( Simone et al., 2021 ; Jain et al., 2021 )。SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質は、毛細血管と心筋細胞を支える心臓周皮細胞を損傷することが実証されています ( Avolio et al., 2020 )。心筋炎は血小板の活性化と関連しているため、これはワクチンへの反応における 1 つの要因である可能性があります ( Weikert. et al., 2002 )。しかし、別の要因は、mRNA ナノ粒子を取り込んだマクロファージによって放出されたエキソソームと、それらのエキソソームで見つかった特定のマイクロ RNA に関連している可能性があります。

重度の COVID-19 疾患に苦しむ患者を対象とした研究では、インフルエンザに苦しむ患者や健康な対照と比較して、循環マイクロ Rna の発現を具体的に調べました。COVID-19 に関連して一貫して上方制御されたマイクロ RNA の 1 つは miR-155 であり、著者らは、これが慢性心筋損傷および炎症の予測因子である可能性があることを示唆しました。対照的に、インフルエンザ感染はmiR-155発現の増加と関連していませんでした。「私たちの研究では、COVID-19 患者の心臓関連 miR [microRNA] のレベルが大幅に変化していることが確認されました。これは、COVID-19 と心血管疾患およびそれぞれのバイオマーカーとの強い関連性を示しています」( Garg et al., 2021 )。

心血管疾患の 300 人の患者を健康な対照と比較した研究では、対照と比較して、患者の miR-155 の循環レベルが統計的に有意に増加していることが示されました。さらに、(Gensini スコアによると) 動脈がより高度に収縮している人は、疾患が少ない人よりも高いレベルでした ( Qiu and Ma, 2018 )。

重要なことに、エキソソームは心臓病に関連する炎症に関与しています。心筋梗塞の間、miR-155 は心筋のマクロファージで急激にアップレギュレートされ、エキソソーム内の細胞外環境に放出されます。これらのエキソソームは線維芽細胞に送達され、miR-155 は炎症から保護し、線維芽細胞の増殖を促進する線維芽細胞のタンパク質をダウンレギュレートします。結果として生じる障害は、心破裂につながります ( Wang et al., 2017b )。

SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質の S1 セグメントが風鈴によってどのように切断され、循環に放出されるかについてはすでに説明しました。受容体結合ドメイン (RBD) を介して ACE2 受容体に結合し、その機能を阻害します。ACE2 は Ang II を分解するため、ACE2 を無効にすると直接 Ang II が過剰発現し、心血管疾患のリスクがさらに高まります。AngII 誘発血管収縮は、冠状動脈閉塞が存在しない場合でも、永久的な心筋損傷を誘発する独立したメカニズムです。Ang II による心動脈の突然の収縮が繰り返されると、最終的には心不全や突然死に至る可能性があります ( Gavras and Gavras, 2002 )。COVID-19 ワクチン接種の致死例が報告されています ( Choi et al., 2021 ; Verma et al., 2021）。

ACE2 抑制は、元の SARS-CoV ウイルスに関する研究ですでに見られていました。SARS-CoV で死亡した患者の剖検研究により、心臓の損傷を促進する上での ACE2 阻害の重要な役割が明らかになりました。SARS-CoV ウイルス RNA は、死亡した患者から採取された 20 の検死された人間の心臓サンプルの 35% で検出されました。心臓がSARS-CoVに感染した患者では、心筋損傷に関連するマクロファージ浸潤が著しく増加しました。重要なことに、心臓における SARS-CoV の存在は、ACE2 タンパク質発現の顕著な減少と関連していました ( Oudit et al., 2009 )。

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15. ワクチン有害事象報告システム (VAERS) に関する考慮事項

食品医薬品局のワクチン有害事象報告システム (VAERS) は、ワクチンに対する潜在的な有害反応を特定するための不完全ではあるが貴重なリソースです。CDC と FDA の協力によって設立された VAERS は、「米国が認可したワクチンの潜在的な安全性の問題を検出するための全国的な早期警告システム」です。CDC によると、「ワクチンの安全性の問題の可能性を示す可能性のある有害事象報告の異常または予期しないパターンを検出するのに特に役立ちます。」( https://vaers.hhs.gov/about.html ) CDC でさえ、VAERS に報告された有害事象は「実際の有害事象のほんの一部」であることを認識しています ( Vaers Home, 2021）。広く引用されている報告によると、VAERS に報告されているのは、ワクチン関連の有害事象全体の 1% 未満である ( Lazarus et al., 2010 )。ただし、その主張には引用がないため、主張の根拠は不明です。Rose (2021)は、VAERS データのはるかに洗練された分析を発表し、31 分の 1 の過少報告の見積もりを提供しました ( Rose, 2021 )。過少報告を正確に判断することは不可能ですが、入手可能な証拠は、過小報告が VAERS データを非常に強く特徴付けているということです。以下に示す情報は、その観点から理解する必要があります。

mRNAワクチン接種に対する有害反応（AE）を示す可能性のある「シグナル」についてVAERSをマイニングする際に、ワクチン接種との因果関係を確立するVAERSへの報告がないことを認めます。とはいえ、因果関係の可能性は、この論文で説明した因果経路と、注射と報告された有害事象との間の強い時間的関連の両方を通じて強化されます。すべての mRNA 注射関連の有害事象のほぼ 60% が、注射後 48 時間以内に発生しました ( https://medalerts.org/vaersdb/findfield.php?TABLE=ON&GROUP1=ONS&EVENTS=ON&VAX=COVID19&VAXTYPES=COVID-19&STATE=NOTFR ) 。 .

VAERS データの分析に関する 2 つの重要な注意事項に注意する必要があります。1 つ目は、ヘルスケアの専門家が報告書を提出することに加えて、VAERS は一般の提出者にも公開されているということです。一般市民は、症状を適切に評価して VAERS エントリーに値するかどうかを判断するのに必要なスキルを欠いている可能性があります。2 つ目の注意点は、パブリック アクセスにより、反ワクチン活動家が VAERS に虚偽の報告を入力して AE リスクの出現を誇張する可能性もあるということです。

以前に引用された死亡者の中間分析では、分析されたレポートの 67% で医療サービスの従業員が VAERS のレポーターであることがわかり ( Nandha and Singh, 2012 )、VAERS のレポートの大部分が一般ではなく医療専門家によって提出されたことを示唆しています。この調査結果はまた、反ワクチン活動家がワクチンの損傷に関する非常に多くのひどい報告を提出しているという考えを否定しています。

このセクションで報告されているすべてのデータは、オンライン リソースhttp://wonder.cdc.gov/vaers.htmlにクエリを実行して取得したものです。2022 年 2 月 3 日までの VAERS の 31 年間の歴史で、ワクチンに関連する「症状」として報告された合計 10,321 人の死亡があり、それらの死亡のうち 8,241 (80%) が COVID-19 に関連していました。ワクチン。重要なことに、2021 年 6 月の時点で COVID-19 VAERS が報告した死亡のうち、ワクチン接種が原因として除外された可能性があるのはわずか 14% でした ( McLachlan et al., 2021 )。これは、これらの前例のないワクチンが、従来のワクチンで見られるものをはるかに超える異常な毒性メカニズムを示すことを強く示唆しています.

COVID-19 ワクチンに関連する有害事象の重要性を特徴付ける合理的な方法は、2021 年に発生した事象に焦点を当て、COVID-19 ワクチンに関連する事象の「症状」フィールドの数を比較することであると判断しました。同じ年のすべてのワクチンの同じ症状の合計数に。合計で、2021 年に VAERS で報告された COVID-19 ワクチンのイベントは 737,689 件あり、同年にワクチンで報告された合計症例の衝撃的な 93% を表しています。COVID-19 ワクチンの一部が mRNA 技術ではなく DNA ベクター技術に基づいていることは認識していますが、このクラス (つまり、ジョンソン & ジョンソン ワクチン) は COVID-19 報告の 9% 未満を占めており、その反応プロファイルは次のとおりです。確かに、他のすべてのワクチンよりもmRNAワクチンにはるかに似ています.

Rose (2021)が示すように、COVID-19 注射の有害事象報告の総数は、それ以前のすべての年を合わせた年次ワクチン有害事象報告の累積数よりもはるかに多い。. インフルエンザワクチンは、比較するのに適したワクチンです。mRNAワクチンのプロトコルでは2回の接種が必要であり、多くの人がブースターショットも受けるよう説得されたことを考えると、投与されたCOVID-19ワクチンの数が他のワクチンに比べて多いことは明らかです。実際に、2021 年の有害反応の何パーセントが COVID-19 ワクチンに関連すると予想されるかを推定することができます。CDC は、米国人口の 52% が 2021 年にインフルエンザの予防接種を受けたと述べています。 ://usafacts.org/visualizations/covid-vaccine-tracker-states/）。彼らが 2021 年 12 月 30 日に報告した数値は、73% が単回投与、62% が完全にワクチン接種済み、21% がブーストされています。これは、投与された COVID-19 ワクチンの総数として、人口の最大 156% に相当します。これは、インフルエンザの予防接種のちょうど 3 倍の COVID ワクチンです。

VAERS から、2021 年の米国限定 VAERS データについて、COVID-19 ワクチンに関連する副作用の総数、インフルエンザ ワクチンに関連する総数、およびすべてのワクチンに関連する総数を簡単に取得できます。例: COVID-19: 737,587、FLU: 9,124、ALL: 792,935。まず、報告されたすべてのイベントの 93% が COVID-19 ワクチンに関連していることを確認できます。COVID-19 のカウントを削除し、インフルエンザの 3 倍のカウントに置き換えると (COVID-19 ワクチンは 3 倍の頻度で投与されたため)、COVID-19 はすべてのイベントの 32.6% を占めるはずであることがわかります。これは実際の結果である 93% と比較できます。また、他のすべてのワクチンと比較して、COVID-19 ワクチンで 93% 以上の頻度で現れるイベントは、これらのワクチンの潜在的な毒性効果として特に重要であると結論付けることができます。最後に、COVID-19 ワクチンの副作用がインフルエンザ ワクチンと同等である場合に予想される報告の 27 倍の報告があることがわかりました。

15.1. 神経損傷および迷走神経の関与を示す VAERS データ

表1身体のさまざまな主要な神経、特に頭部の神経の炎症または損傷に関連する可能性がある VAERS の多くの症状をリストします。驚くべきことに、COVID-19 ワクチンは、これらの衰弱状態のそれぞれに関連する 2021 年のレポートの 96 ～ 98% を占めていました。迷走神経の刺激または損傷の一般的な症状である吐き気または嘔吐の症例が 100,000 件近くありました ( Babic and Browning, 2014 )。COVID-19 ワクチンに関連する失神の 14,701 例は、迷走神経機能不全の十分に確立された特徴である失神の全症例の 96.3% を占めていました ( Fenton et al., 2000）。3,657 例の無嗅覚症 (嗅覚喪失) があり、腕への注射からの SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質が嗅神経に到達していたことを明確に示しています。呼吸困難（息切れ）は肺の迷走神経障害に関連しており、2021 年には COVID-19 ワクチンに関連した呼吸困難の症例が 39,551 件ありました。

表1

関連する主要な神経の炎症によって引き起こされる可能性のあるさまざまな悪影響について、2021 年に米国の人口に限定された VAERS で報告された症状の数。COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示します。

症状 炎症を起こした神経 COVID-19 ワクチン すべてのワクチン COVID-19 の割合

嗅覚障害 嗅神経 3,657 3,677 99.5

耳鳴り 前庭蝸牛神経 13,275 13,522 98.2

難聴 蝸牛 2,895 3,033 95.5

ベル麻痺/顔面麻痺 顔面神経 5,881 6,129 96.0

めまい 前庭神経 7,638 7,819 97.7

片頭痛 三叉神経 8,872 9,059 97.9

発声障害 舌咽神経 1,692 1,751 96.6

嚥下障害 いくつかの下脳神経 4,711 4,835 97.4

吐き気 迷走神経 69,121 71,275 97.0

嘔吐 迷走神経 27,885 28,955 96.3

呼吸困難 迷走神経 39,551 40,387 97.9

失神 迷走神経 14,701 15,268 96.3

徐脈 迷走神経 673 699 96.3

合計 -- 200,552 206,409 97.2

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全体として、これらのイベントは合計で 200,000 を超えるイベントとなり、2021 年のワクチンに関連するすべてのエントリの 97.2% に相当します。これは、COVID-19 ワクチンに関連して 2021 年にリストされたすべてのイベントの実質的な 27.2% にもなります。

15.2. 心臓と肝臓に関するVAERSデータ

この論文では、心臓と肝臓の両方がmRNAワクチンの影響を受けると予想される臓器として特定されました。VAERS データベースは、両方の臓器に強いシグナルを示しています。表 2 心筋炎、心停止（心停止、心肺停止、洞停止）、不整脈（上室性、結節性、洞性、頻脈性不整脈、心室性不整脈を含む）、心筋梗塞（急性および無症候性を含む）、および心不全（急性、慢性、うっ血性を含む）。全体として、これらの心臓病に関連する COVID-19 イベントは合計 8,090 件あり、2021 年のこれらの症状に対するすべてのワクチンのすべてのイベントのほぼ 98% を占めています。

表 2

VAERS で報告された 2021 年の米国人口に限定されたさまざまな心臓障害の症状の数。COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示しています。

症状 COVID-19 ワクチン すべてのワクチン COVID-19 の割合

心筋炎 2,322 2,361 98.3

逮捕 1,319 1,371 96.2

不整脈 1,069 1,087 98.3

心筋梗塞 2,224 2,272 97.9

心不全 1,156 1,190 97.1

合計 8,090 8,281 97.7

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VAERS で肝障害に関連するすべての症状を見つけることは困難ですが、関心を引くのに十分な数があり、深刻な肝障害を明確に表している数値を選択しました。以下に示すように、COVID-19 ワクチンのこれらのカテゴリには、全部で 731 件のイベントがありました。表 3 、2021 年にこれらの状態を任意のワクチンに関連付けるすべてのケースの 97% 以上を表します。

表 3

COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示す、肝疾患のさまざまな指標について、2021 年に米国の人口に限定された VAERS で報告された症状の数。

症状 COVID-19 ワクチン すべてのワクチン COVID-19 の割合

肝障害 83 87 95.4

【薬剤性】肝障害 65 65 100

【急性】肝不全 86 88 97.7

肝がん[転移性] 12 12 100

肝硬変 67 69 97.1

肝嚢胞 33 34 97.0

肝機能検査値上昇 238 245 97.1

肝機能検査異常 90 94 95.7

肝機能異常 34 34 100

肝臓の血管腫 10 10 100

肝膿瘍 7 7 100

肝移植 6 6 100

合計 731 751 97.3

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15.3. 血栓症に関するVAERSデータ

さまざまな動脈と静脈を指定して、血栓症を含む VAERS に 78 の固有の症状がありました。表 4 は、合計 7,356 のイベントで、カウントが最も高い 9 つの症状を示しています。3つの主要なもの（血栓症、深部静脈血栓症、肺血栓症）の時間間隔を調査したところ、これらはすべて発症間隔（ワクチン接種後の時間）の15〜30日の範囲に鋭いピークがあることがわかりました. これは、生命を脅かす状態である肺塞栓症の急激なピークと一致しており、これも 15 ～ 30 日間隔で発生します。全体として、これら 9 つの血栓症の症状について、2021 年からランダムにサンプリングすると、他のワクチンとは対照的に、98.7% の確率で COVID ワクチンが得られます。肺に移動する血栓によって引き起こされる可能性がある生命を脅かす状態である肺塞栓症の確率は 98.8% とわずかに高く、COVID-19 には 3,100 例がリストされています。

表 4

2021 年に米国の人口に限定された VAERS で報告されたさまざまな特定の種類の血栓症の症状の数。COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示しています。関連性の高い症状である肺塞栓症も示されています。

症状 COVID-19 ワクチン すべてのワクチン COVID-19 の割合

血栓症 3,899 3,951 98.7

深部静脈血栓症 2,275 2,297 99.0

肺血栓症 631 646 97.7

脳血栓症 211 215 98.1

門脈血栓症 89 90 98.9

表在静脈血栓症 81 81 100

末梢動脈血栓症 74 74 100

腸間膜静脈血栓症 55 56 98.2

静脈血栓症 41 41 100

合計 7,356 7,451 98.7

肺塞栓症 3,100 3,137 98.8

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15.4. 神経変性疾患に関連する VAERS データ

表 5神経変性疾患に関連するいくつかの状態の結果を一覧表示します。運動能力の低下はパーキンソン病が原因である可能性があり、2021 年および COVID-19 ワクチンについてリストされた 8,975 件という驚くべきケースがありました。アルツハイマー病とパーキンソン病は、通常、発症するのに数十年かかる病気であり、通常、ワクチンはそれとは何の関係もないと考えるでしょう. 数は少ないですが、VAERSの症例のほとんどはCOVID-19ワクチンに関連していました. 迷走神経の表にも含まれている無嗅覚症は、パーキンソン病のよく知られた初期徴候であり、SARS-CoV-2 感染のよく確認された特徴でもあるため、特に興味深いものです。症状として無嗅覚症を伴う症例の 99.5% は、COVID-19 ワクチンに関連していました。全体として、この表の症状は、ほぼ 95% の確率で COVID-19 ワクチンに関連していました。

表 5

2021 年に米国の人口に限定された VAERS で報告された神経変性疾患に関連するさまざまな障害の症状の数。COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示しています。

症状 COVID-19 ワクチン すべてのワクチン COVID-19 の割合

アルツハイマー型認知症 37 39 94.9

パーキンソン症状 83 89 93.3

記憶障害 1,681 1,720 97.7

嗅覚障害 3,657 3,677 99.5

機動力低下 8,975 9,743 92.1

認知障害 779 815 92.1

合計 15,212 16,083 94.6

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15.5. がんのVAERSシグナル

癌は、細胞内の最初の悪性転換から臨床的に認識される状態の発生まで進行するのに数ヶ月またはより一般的には数年かかると一般に理解されている疾患である。VAERS による有害事象の報告は、主にワクチン接種後 1 か月以内または最初の数日以内に発生しているため ( Rose, 2021）、ワクチン接種後の癌進行の加速は、認識が難しいシグナルである可能性が高いようです. さらに、ほとんどの人は、がんがワクチンによって引き起こされる可能性のある有害事象であるとは考えていないため、ワクチン接種直後にがんが発生した場合、報告書に記入することができません. しかし、私たちの論文で概説したように、mRNAワクチン接種が癌遺伝子制御、細胞周期調節、およびアポトーシスの広範な調節不全につながる場合、VAERSレポートは、他のワクチンと比較して、癌の報告の増加を反映する必要があります.数は少ないです。in vitroでの SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による DNA 修復メカニズムの障害を示す実験この研究は、ワクチンが DNA 変異の速度を速め、がんのリスクを高める可能性があるという説得力のある証拠を提供しています ( Jiang and Mei, 2021 )。

VAERS におけるがんリスク増加のエビデンスを分析するために、2 つのやや異なるアプローチに焦点を当てました。1 つは、次の結果で表されます。表 6 、「がん」、「リンパ腫」、「白血病」、「転移」、「がん」、「新生物」など、明らかにがんに関連するキーワードを含む用語のカウントを収集することでした。全体として、これらの用語を COVID-19 ワクチンに関連付ける 1,474 のエントリが見つかりました。これは、その年の任意のワクチンのこれらの用語のすべてのエントリの 96% に相当します。

表 6

2021 年に米国の人口に限定して VAERS で報告された症状の数は、さまざまながん関連用語について、COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示しています。

症状 COVID-19 ワクチンを数えます すべてのワクチンをカウント COVID-19 の割合

癌 396 403 98.3

リンパ腫 144 153 94.1

白血病 155 161 96.3

転移・転移 175 179 97.8

がん 176 187 94.1

新生物 428 452 94.7

合計 1,474 1,535 96.0

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補完的なアプローチは、図に示すように、乳房、前立腺、膀胱、結腸、脳、肺、膵臓、卵巣などの特定の臓器のがんに関連する用語を見つけることでした。表 7 . すべての数字は小さいですが、群を抜いて最も多いのは乳がん (246 件) で、2 番目に多いタイプの肺がんの約 4 倍のヒットがありました。膵臓がん、卵巣がん、膀胱がんの症例はすべて COVID-19 ワクチンに関連しており、他のワクチンの症例はゼロでした。全体として、COVID-19 ワクチンに関連する特定臓器のがんの 534 例を集計しました。これは、2021 年のワクチンの全症例の 97.3% に相当します。

表 7

COVID-19 ワクチンとすべてのワクチンの合計数を示す、2021 年の特定の臓器のがんについて、米国の人口に限定された VAERS で報告された症状の数。

症状 COVID-19 ワクチンを数えます すべてのワクチンをカウント COVID-19 の割合

乳癌 246 254 96.8

前立腺がん 50 52 96.2

膀胱がん 30 30 100

結腸がん 40 41 97.6

脳腫瘍 53 55 96.4

肺癌 64 66 97.0

膵臓癌 24 24 100

卵巣がん 27 27 100

合計 534 549 97.3

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16. 結論

米国および世界中の公衆衛生機関から、SARS-CoV-2 に対する mRNA ワクチン接種の安全性と有効性についての揺るぎないメッセージがありました。Günter Kampf (2021b)による Lancet Regional Health への最近の手紙に示されているように、有効性はますます疑わしいものになっています。カンプは、予防接種を受けた人が、予防接種を受けていない人と同じくらい病気を広める可能性が高いことを示すデータを提供しました. 彼は次のように結論付けています：「公衆衛生管理措置について決定する際に、ワクチン接種を受けた集団を感染の可能性のある適切なソースとして無視することは、ひどく怠慢であるように思われます.」さらに、mRNA 遺伝子ワクチンによる中期および長期の副作用を評価する第 I、II、および III 相試験の不十分さは、ワクチン接種者の自然免疫に対する抑制効果について誤解を招く可能性があります。

この論文では、これらのワクチン接種の安全性プロファイルの 3 つの非常に重要な側面に注意を喚起します。1 つ目は、主に IFN-α とそれに関連するシグナル伝達カスケードの抑制による、自然免疫の破壊について広く報告されていることです。この抑制は、潜在的なウイルス感染の再活性化や将来の感染と効果的に戦う能力の低下を含む、幅広い結果をもたらします. 2 つ目は、細胞内で遺伝的に引き起こされる悪性形質転換を防止および検出するためのシステムの調節不全であり、その結果、これらの形質転換を促進するワクチン接種の可能性です。第三に、mRNAワクチン接種は、エクソソームによって行われる細胞内コミュニケーションを潜在的に混乱させます。また、細胞がスパイク糖タンパク質 mRNA を取り込み、高レベルのスパイク糖タンパク質を含むエキソソームを生成するように誘導し、深刻な炎症を引き起こす可能性があります。これらの可能性のいずれかが完全に実現された場合、世界中の何十億もの人々への影響は甚大であり、私たちの医療システムが直面する短期的および長期的な病気の負担につながる可能性があります.

現在、mRNA の翻訳とストレス顆粒を介したクリアランスの調節における G4 の複数の役割についての認識が急速に拡大していることを考えると、コドン最適化の結果としての GC コンテンツの濃縮による pG4 の増加は、不明ですが、広範囲に及ぶ可能性があります。潜在的な発現を同定するための質量分析や、RNA および DNA 結合タンパク質の必須活性の妨害または干渉の可能性を評価するための免疫沈降研究など、ワクチンにおけるこれらの構築物の安全性の特定の分析的評価が緊急に必要です。

この論文で概説されている潜在的な病理学的影響の程度を判断するために、さらなる研究を実施することが不可欠です。これらの予防接種が公衆衛生キャンペーンの一部と見なされることは、潜在的な巻き添え被害の人間への影響を詳細に分析することなしに現実的ではありません。VAERS およびその他の監視システムは、私たちが概説した mRNA ワクチン接種の健康への影響に関連する信号を検出するように最適化する必要があります。Harvard Pilgrim Health Care, Inc. の研究で説明されているアップグレードされた VAERS 監視システムは、残念ながら CDC によってサポートされていませんが、この点で価値のある出発点になると考えています ( Lazarus et al., 2010 )。

最終的に、SARS-CoV-2 mRNAワクチンを注射された多数の個人と、私たちが説明した幅広い有害な結果を考えると、何十億もの命が危険にさらされる可能性があります. 私たちは、公衆衛生機関に対し、この論文で議論されている問題が公衆衛生に関係しない理由を証拠とともに示すか、または関係があることを認め、それに応じて行動することを求めます。さらに、私たちはすべての個人が、この情報を決定の一因として自分の健康管理に関する決定を下すことを奨励しています.

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著者の貢献

SS、GN、および AK はすべて、原案の作成に大きく貢献しました。PM は、編集改訂のプロセスに参加しました。

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資金調達

この研究の一部は、Qmulus プロジェクトの後援の下、台湾の台北にある Quanta Computers, Inc. によって資金提供されました。

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競合する利益の宣言

著者らは、この論文で報告された研究に影響を与える可能性のある競合する金銭的利益や個人的な関係は知られていないことを宣言します.

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ノート

取り扱い編集者：ホセ・ルイス・ドミンゴ博士

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参考文献

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